LONP1 - LONP1

LONP1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyLONP1, LON, LONP, LonHS, PIM1, PRSS15, hLON, CODASS, lon peptidáza 1, mitochondriální, homolog Lon proteázy, mitochondriální
Externí IDOMIM: 605490 MGI: 1921392 HomoloGene: 3521 Genové karty: LONP1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro LONP1
Genomické umístění pro LONP1
Kapela19p13.3Start5,691,834 bp[1]
Konec5,720,572 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE LONP1 209017 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9361

74142

Ensembl

ENSG00000196365

ENSMUSG00000041168

UniProt

P36776

Q8CGK3

RefSeq (mRNA)

NM_001276479
NM_001276480
NM_004793

NM_028782

RefSeq (protein)

NP_001263408
NP_001263409
NP_004784

NP_083058

Místo (UCSC)Chr 19: 5,69 - 5,72 MbChr 17: 56,61 - 56,63 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Homolog proteinu Lon, mitochondriální je proteáza, an enzym že u lidí je kódován LONP1 gen.[5][6][7][8]

Struktura

Tento gen kóduje a mitochondriální matice protein, který je podjednotkou homo-oligomerního proteinového komplexu ve tvaru sudu, Lon proteáza. Lon proteáza je členem proteáz závislých na ATP (AAA + proteázy ). Zralý a katalyticky životaschopný lidský lon proteázový komplex obsahuje hexamerní kruh, zatímco byly pozorovány další formace komplexů, jako je heptamerický kruh v Saccharomyces cerevisiae. Jedna podjednotka lon proteázy obsahuje tři domény, N-doménu pro rozpoznávání proteinového substrátu, AAA + modul pro ATP vazbu a hydrolýzu a P-doménu pro proteolýzu proteinu. Podobná proteáza vyjádřená v E-coli. reguluje genovou expresi zaměřením na specifické regulační proteiny pro degradaci. Lon proteáza váže specifickou sekvenci v promotorech lehkého a těžkého řetězce mitochondriálního genomu, které se podílejí na regulaci replikace a transkripce DNA.[7]

Funkce

Lon proteáza (LONP1) je konzervovaná serinová peptidáza identifikovaná z bakterií do eukaryotických buněk.[9] V mitochondriální matrici je většina poškozených proteinů odstraněna proteolýzou vedenou Lon proteázou, což je základní mechanismus pro kontrolu kvality mitochondriálních proteinů. LONP1 je hlavní proteáza odpovědná za rozpoznání a odstranění nerozložených proteinů v mitochondriální matrici, a tím chrání buňku před akumulací agregovaných proteinů v mitochondriích.[10] LONP1 však není schopen rozpoznat nebo degradovat modelové agregované proteiny.

Pro degradaci závislou na Lon proteáze jsou proteinové substráty nejprve rozpoznány a poté rozloženy, pokud je to nutné, způsobem závislým na ATP. Substráty jsou následně přeneseny póry komplexu a do proteolytické komory komplexu pro degradaci. Vazba ATP na modul AAA komplexu Lon vede ke změně konformace Lon do proteolyticky aktivního stavu. Obecně Lon proteáza interaguje s peptidovými oblastmi (sekvencemi), které jsou umístěny uvnitř hydrofobního jádra substrátů a zřídka na povrchu. Tyto oblasti mohou být prezentovány proteáze Lon, když jsou proteiny poškozeny a ztratí svou konformační integritu.[11] Kromě nesprávně poskládaných proteinů lze pomocí Lon proteázy zpracovat několik regulačních proteinů odstraněním odbouratelné značky dříve, než plně získají své biologické funkce.[12]

LONP1 je také protein vázající DNA, který se podílí na udržování mtDNA a regulaci genové exprese.[13] LONP1 degraduje mitochondriální transkripční faktor A (TFAM ) když je substrát upraven posttranslačními úpravami (PTMs) jako je fosforylace, regulace počtu kopií mtDNA a metabolismu k udržení poměru TFAM / mtDNA nezbytného pro řízení replikace a transkripce.[14]

Klinický význam

Vzhledem k zásadní roli proteázy LON při udržování kontroly nad mitochondriální funkcí[15] Bylo zjištěno, že jeho dynamika projevu ve stresových podmínkách souvisí s lidskými chorobami a stárnutím.[16][17] Například hladiny LONP1 exprese jsou zvýšeny v různých nádorech a liniích nádorových buněk. Downregulace LONP1 v některých nádorových buňkách způsobuje apoptózu a buněčnou smrt, což naznačuje možnou závislost nádorových buněk na funkci LONP1, jak je tomu u jiných intracelulárních proteáz spojených s rakovinou.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000196365 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041168 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Wang N, Gottesman S, Willingham MC, Gottesman MM, Maurizi MR (prosinec 1993). „Lidská mitochondriální proteáza závislá na ATP, která je vysoce homologní s bakteriální Lon proteázou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (23): 11247–51. doi:10.1073 / pnas.90.23.11247. PMC  47959. PMID  8248235.
  6. ^ Petukhova GV, Grigorenko VG, Lykov IP, Yarovoi SV, Lipkin VM, Gorbalenya AE (únor 1994). "Klonování a sekvenční analýza cDNA pro lidský homolog eubakteriálních ATP závislých Lon proteáz". FEBS Dopisy. 340 (1–2): 25–8. doi:10.1016/0014-5793(94)80166-5. PMID  8119403. S2CID  23827802.
  7. ^ A b „Entrez Gene: LONP1 lon peptidase 1, mitochondrial“.
  8. ^ Pinti M, Gibellini L, Liu Y, Xu S, Lu B, Cossarizza A (prosinec 2015). "Mitochondriální Lon proteáza na křižovatce oxidačního stresu, stárnutí a rakoviny". Buněčné a molekulární biologické vědy. 72 (24): 4807–24. doi:10.1007 / s00018-015-2039-3. PMID  26363553. S2CID  14668486.
  9. ^ Lu B, Liu T, Crosby JA, Thomas-Wohlever J, Lee I, Suzuki CK (březen 2003). „ATP-dependentní Lon proteáza Mus musculus je protein vázající DNA, který je funkčně konzervovaný mezi kvasinkami a savci“. Gen. 306: 45–55. doi:10.1016 / s0378-1119 (03) 00403-7. PMID  12657466.
  10. ^ Bezawork-Geleta A, Brodie EJ, Dougan DA, Truscott KN (prosinec 2015). „LON je hlavní proteáza, která chrání před agregací proteinů v lidských mitochondriích přímou degradací nesprávně složených proteinů“. Vědecké zprávy. 5 (1): 17397. doi:10.1038 / srep17397. PMC  4667172. PMID  26627475.
  11. ^ Gur E, Sauer RT (srpen 2008). „Rozpoznání chybně složených proteinů pomocí Lon, AAA (+) proteázy“. Geny a vývoj. 22 (16): 2267–77. doi:10.1101 / gad.1670908. PMC  2518814. PMID  18708584.
  12. ^ Birghan C, Mundt E, Gorbalenya AE (leden 2000). „Nekanonická lon proteináza postrádající doménu ATPázy využívá ser-Lys katalytický dyad k vykonávání široké kontroly nad životním cyklem dvouvláknového RNA viru“. Časopis EMBO. 19 (1): 114–23. doi:10.1093 / emboj / 19.1.114. PMC  1171783. PMID  10619850.
  13. ^ Liu T, Lu B, Lee I, Ondrovicová G, Kutejová E, Suzuki CK (duben 2004). "Vazba DNA a RNA mitochondriální lon proteázou je regulována nukleotidem a proteinovým substrátem". The Journal of Biological Chemistry. 279 (14): 13902–10. doi:10.1074 / jbc.m309642200. PMID  14739292.
  14. ^ Lu B, Lee J, Nie X, Li M, Morozov YI, Venkatesh S, Bogenhagen DF, Temiakov D, Suzuki CK (leden 2013). „Fosforylace lidského TFAM v mitochondriích zhoršuje vazbu DNA a podporuje degradaci proteázou AAA + Lon“. Molekulární buňka. 49 (1): 121–32. doi:10.1016 / j.molcel.2012.10.023. PMC  3586414. PMID  23201127.
  15. ^ Bota DA, Ngo JK, Davies KJ (březen 2005). „Downregulace lidské Lon proteázy narušuje mitochondriální strukturu a funkci a způsobuje buněčnou smrt“. Radikální biologie a medicína zdarma. 38 (5): 665–77. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.11.017. PMID  15683722.
  16. ^ Ngo JK, Pomatto LC, Davies KJ (9. února 2013). „Upregulace mitochondriální Lon proteázy umožňuje adaptaci na akutní oxidační stres, ale dysregulace je spojena s chronickým stresem, nemocemi a stárnutím“. Redox biologie. 1: 258–64. doi:10.1016 / j.redox.2013.01.015. PMC  3757690. PMID  24024159.
  17. ^ Hamon MP, Bulteau AL, Friguet B (září 2015). "Mitochondriální proteázy a kontrola kvality bílkovin ve stárnutí a dlouhověkosti". Recenze výzkumu stárnutí. 23 (Pt A): 56–66. doi:10.1016 / j.arr.2014.12.010. PMID  25578288. S2CID  205667759.

Další čtení