Infekční tolerance - Infectious tolerance

Infekční tolerance je termín odkazující na jev, kdy se stav vyvolávající toleranci přenáší z jedné buněčné populace do druhé. Lze jej vyvolat mnoha způsoby; i když je to často uměle vyvolané, je to přirozené in vivo proces.[1] Řada výzkumů se zabývá vývojem strategie využívající tento jev v transplantační imunologii. Cílem je dosáhnout dlouhodobé tolerance vůči transplantace krátkodobou terapií.[2]

Dějiny

Termín „infekční tolerance“ původně používali Gershon a Kondo v roce 1970[3] pro potlačení naivních populací lymfocytů buňkami s regulační funkcí a pro schopnost přenést stav nereagování z jednoho zvířete na druhé.[4] Gershon a Kondo zjistili, že T buňky mohou nejen zesilovat, ale také snižovat imunitní odpovědi.[5] Populace T buněk způsobující tuto down-regulaci se nazývala supresorové T buňky a byla intenzivně studována v následujících letech (dnes se jim říká regulační T buňky a jsou opět velmi atraktivní pro výzkum).[6] Tyto a další výzkumy v 70. letech ukázaly větší složitost imunitní regulace, bohužel byly tyto experimenty z velké části ignorovány, protože metodologické obtíže bránily jasným důkazům. Později vyvinuté nové tolerogenní strategie poskytly přesvědčivé důkazy o přehodnocení fenoménu potlačení zprostředkovaného T buňkami, zejména použití nedeplujících anti-CD4 monoklonálních protilátek, což ukazuje, že ani brzlík ani klonální delece je nutné vyvolat toleranci.[7] V roce 1989 byla úspěšně indukována klasická transplantační tolerance na kožní štěpy u dospělých myší pomocí protilátek blokujících T buněčné receptory v populacích CD4 +.[8] Později bylo prokázáno, že účinkem monoklonálních protilátek je tvorba regulačních T lymfocytů.[9] Ukázalo se, že přenos tolerance k dalším příjemcům lze provést bez další manipulace a že tento přenos tolerance závisí pouze na CD4 + T-lymfocytech.[10] Protože tolerance druhé generace vzniká při absenci jakýchkoli monoklonálních protilátek proti CD4 nebo CD8, pravděpodobně představuje přirozenou reakci imunitního systému, který se po zahájení stává soběstačným. Tím je zajištěno dlouhé trvání jednou vyvolané tolerance, dokud jsou přítomny dárcovské antigeny.[11]

Mechanismy

Treg migruje do naroubované tkáně. Aktivovaný Treg převádí ATP uvolněný zanícenými tkáněmi na adenosin prostřednictvím ektoenzymů CD39 a CD73. Místní adenosin by mohl přispět k počátečnímu „privilegovanému“ mikroprostředí. Treg také vylučuje TGF-β a IL-10, které inhibují zrání a migraci dendritických buněk (DC). Tyto „vyřazené z provozu“ DC mohou vylučovat katabolické enzymy pro vyčerpání esenciálních aminokyselin (EAA), a proto indukují apoptózu efektorových T buněk. Kromě toho by „privilegované“ tkáně mohly uvolňovat pro-apoptotický galektin-9, který se váže na TIM-3 exprimovaný efektorovými T buňkami, jako jsou Thl a Th17. To dále zesiluje imunosupresivní mikroprostředí. Každá z těchto složek uvnitř štěpu může dále posilovat místní protizánětlivý stav, takže každá naivní T buňka migrující do této oblasti bude prostřednictvím infekční tolerance převedena na indukovaný Treg (iTreg). ITreg poté rozšiřuje a dále potlačuje imunitu v „privilegovaném“ mikroprostředí.

Během tolerantního stavu potenciální efektorové buňky zůstávají, ale jsou přísně regulovány indukovaným antigen-specifickým CD4 + regulační T buňky (iTregs). Mnoho podskupin iTregs hraje roli v tomto procesu, ale CD4+CD25+FoxP3+ Tregy hrají klíčovou roli, protože mají schopnost převádět konvenční T buňky na iTregs přímo sekrecí supresivních cytokinů TGF-p, IL-10 nebo IL-35, nebo nepřímo prostřednictvím dendritické buňky (DC).[12] Produkce IL-10 indukuje tvorbu další populace regulačních T buněk zvané Tr1. Buňky Tr1 jsou závislé na IL-10 a TGF-p stejně jako Tregs, ale liší se od nich tím, že chybí výraz Foxp3.[13] Vysoká produkce IL-10 je charakteristická pro samotné buňky Tr1 a také produkují TGF-p.[14] V přítomnosti IL-10 může být také indukován tolerogenní DC z monocytů, jejichž produkce IL-10 je také důležitá pro tvorbu Tr1.[15] Tyto interakce vedou k produkci enzymů, jako je IDO (2,3-dioxygenáza indolaminu), které katabolizují esenciální aminokyseliny. Toto mikroprostředí s nedostatkem esenciálních aminokyselin spolu s dalšími signály vede k mTOR (savčí cíl rapamycinu ) inhibice, která, zejména v synergii s TGF-p, nasměrujte indukci nového FoxP3 (forkhead box protein 3 ) vyjadřující Tregs.[16]

Viz také

Reference

  1. ^ Cobbold, S .; Waldmann, H. (říjen 1998). "Infekční tolerance". Aktuální názor na imunologii. 10 (5): 518–524. doi:10.1016 / S0952-7915 (98) 80217-3. ISSN  0952-7915. PMID  9794831.
  2. ^ Kendal, Adrian R .; Waldmann, Herman (říjen 2010). "Infekční tolerance: terapeutický potenciál". Aktuální názor na imunologii. 22 (5): 560–565. doi:10.1016 / j.coi.2010.08.002. ISSN  1879-0372. PMID  20829013.
  3. ^ Gershon, R. K.; Kondo, K. (prosinec 1971). „Infekční imunologická tolerance“. Imunologie. 21 (6): 903–914. ISSN  0019-2805. PMC  1408252. PMID  4943147.
  4. ^ Gershon, R. K. (1975). "Disquise na potlačující T buňky". Transplantační recenze. 26: 170–185. doi:10.1111 / j.1600-065x.1975.tb00179.x. ISSN  0082-5948. PMID  1101469.
  5. ^ Gershon, R. K .; Kondo, K. (květen 1970). "Interakce buněk při indukci tolerance: role thymických lymfocytů". Imunologie. 18 (5): 723–737. ISSN  0019-2805. PMC  1455602. PMID  4911896.
  6. ^ Sakaguči, Šimon; Wing, Kajsa; Miyara, Makoto (listopad 2007). "Regulační T buňky - krátká historie a perspektiva". European Journal of Immunology. 37 Příloha 1: S116–123. doi:10.1002 / eji.200737593. ISSN  0014-2980. PMID  17972355.
  7. ^ Qin, S. X .; Wise, M .; Cobbold, S. P .; Leong, L .; Kong, Y. C .; Parnes, J. R.; Waldmann, H. (prosinec 1990). „Indukce tolerance v periferních T buňkách pomocí monoklonálních protilátek“. European Journal of Immunology. 20 (12): 2737–2745. doi:10.1002 / eji.1830201231. ISSN  0014-2980. PMID  1702726.
  8. ^ Qin, S. X .; Cobbold, S .; Benjamin, R .; Waldmann, H. (01.03.1989). „Indukce klasické transplantační tolerance u dospělých“. The Journal of Experimental Medicine. 169 (3): 779–794. doi:10.1084 / jem.169.3.779. ISSN  0022-1007. PMC  2189271. PMID  2647894.
  9. ^ Tilney, N.L .; Guttmann, R. D. (1997-10-15). "Účinky počátečního ischemického / reperfuzního poškození na transplantovanou ledvinu". Transplantace. 64 (7): 945–947. doi:10.1097/00007890-199710150-00001. ISSN  0041-1337. PMID  9381538.
  10. ^ Kahan, B. D. (prosinec 1993). „Směrem k racionálnímu návrhu klinických hodnocení imunosupresivních látek při transplantaci“. Imunologické recenze. 136: 29–49. doi:10.1111 / j.1600-065X.1993.tb00653.x. ISSN  0105-2896. PMID  8132202.
  11. ^ Qin, S .; Cobbold, S. P .; Pope, H .; Elliott, J .; Kioussis, D .; Davies, J .; Waldmann, H. (12. 2. 1993). ""Infekční „transplantační tolerance“. Věda. 259 (5097): 974–977. Bibcode:1993Sci ... 259..974Q. doi:10.1126 / science.8094901. ISSN  0036-8075. PMID  8094901.
  12. ^ Gravano, David M .; Vignali, Dario A.A. (Červen 2012). „Bitva proti imunopatologii: infekční tolerance zprostředkovaná regulačními T buňkami“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 69 (12): 1997–2008. doi:10.1007 / s00018-011-0907-z. ISSN  1420-682X. PMC  3353028. PMID  22205213.
  13. ^ Roncarolo, Maria Grazia; Gregori, Silvia; Battaglia, Manuela; Bacchetta, Rosa; Fleischhauer, Katharina; Levings, Megan K. (srpen 2006). "Interleukin-10 secernující typ 1 regulační T buňky u hlodavců a lidí". Imunologické recenze. 212: 28–50. doi:10.1111 / j.0105-2896.2006.00420.x. ISSN  0105-2896. PMID  16903904.
  14. ^ Mekala, Divya J .; Alli, Rajshekhar S .; Geiger, Terrence L. (2005-08-16). „Infekční tolerance závislá na IL-10 po léčbě experimentální alergické encefalomyelitidy s přesměrovanými lymfocyty CD4 + CD25 + T“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (33): 11817–11822. Bibcode:2005PNAS..10211817M. doi:10.1073 / pnas.0505445102. ISSN  0027-8424. PMC  1188008. PMID  16087867.
  15. ^ Gregori, Silvia; Tomasoni, Daniela; Pacciani, Valentina; Scirpoli, Miriam; Battaglia, Manuela; Magnani, Chiara Francesca; Hauben, Ehud; Roncarolo, Maria-Grazia (12.8.2010). „Diferenciace T regulačních buněk typu 1 (Tr1) tolerogenním DC-10 vyžaduje cestu ILT4 / HLA-G závislou na IL-10“. Krev. 116 (6): 935–944. doi:10.1182 / krev-2009-07-234872. ISSN  1528-0020. PMID  20448110.
  16. ^ Cobbold, Stephen P .; Adams, Elizabeth; Nolan, Kathleen F .; Regateiro, Frederico S .; Waldmann, Herman (červenec 2010). "Spojení mechanismů regulace T-buněk: dendritické buňky jako chybějící článek". Imunologické recenze. 236: 203–218. doi:10.1111 / j.1600-065X.2010.00913.x. ISSN  1600-065X. PMID  20636819.