IRGD - IRGD

IRGD
IRGD.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaCEND-1
Trasy z
správa		Intravenózní
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost100%
Metabolismusn / a
Odstranění poločas rozpadu1-3 hodiny
Doba trvání akceaž 24 hodin
VylučováníRenální (100%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
UNII
Chemické a fyzikální údaje
Molární hmotnost (989,1 g / mol po přeměně)

iRGD je cyklická 9-aminokyselina peptid (sekvence: CRGDKGPDC) a a molekulární mimikry činidlo, které bylo původně identifikováno při in vivo screeningu fágový displej knihovny u myší nesoucích nádory.[1] Peptid byl schopen se dostat do nádorových tkání, ale na rozdíl od standardního RGD (Kyselina arginylglycylasparagová ) peptidy, se také mnohem extenzivněji rozšířily do extravaskulární nádorové tkáně. Později bylo zjištěno, že tato extravazace a transport přes extravaskulární nádorovou tkáň byly způsobeny bifunkčním působením molekuly: po počátečním navrácení nádoru zprostředkovaného RGD je další farmakologický motiv schopen manipulovat s mikroprostředím nádoru, čímž je dočasně přístupný cirkulujícím lékům. Tento druhý krok je zprostředkován prostřednictvím specifické sekundární vazby na neuropilin-1 receptor a následná aktivace trans-tkáňové dráhy, nazývaná dráha C-end Rule (CendR).[2]

Mechanismus účinku

Peptid iRGD je domovem a proniká do nádorů prostřednictvím tříkrokového procesu: Nejprve motiv sekvence RGD zprostředkovává vazbu na αVβ3 a αVβ5 integriny, které jsou exprimovány na endoteliálních buňkách nádoru. Zadruhé, po vazbě aV se aktivuje událost štěpení proteázou, čímž se odhalí c-koncový motiv CendR (R / KXXR / K) peptidu. Zatřetí, motiv CendR je nyní schopen vázat se na neuropilin-1 a aktivovat endocytotickou / exocytotickou transportní cestu.[3] Dráhu spouštěnou iRGD lze použít pro zvýšený transport spojených a společně podávaných protinádorových léků do nádorů.

Použití

Ukázalo se, že iRGD peptid zvyšuje akumulaci a penetraci protinádorových léků do nádorů, ale ne do normálních tkání - ať už je lék spojen s peptidem nebo podáván společně s ním.[4] Zvýšená penetrace a protirakovinová účinnost zprostředkovaná iRGD byla prokázána u řady protinádorových malých molekul, nanočástic a protilátek.[5] Biotechnologická společnost se sídlem v San Diegu, Cend Therapeutics Inc., v současné době testuje iRGD v klinických studiích u pacientů s rakovinou pankreatu. Verze produktu iRGD pro léčivé přípravky se nazývá CEND-1.[6]

Reference

  1. ^ Sugahara KN, Teesalu T, Karmali PP, Kotamraju VR, Agemy L, Greenwald DR, Ruoslahti E (květen 2010). „Společné podávání peptidu pronikajícího do nádoru zvyšuje účinnost léků proti rakovině“. Věda. 328 (5981): 1031–5. Bibcode:2010Sci ... 328.1031S. doi:10.1126 / science.1183057. PMC  2881692. PMID  20378772.
  2. ^ Ruoslahti E (únor 2017). „Peptidy pronikající do nádoru pro lepší podávání léků“. Pokročilé recenze dodávek drog. 110-111 (dodatek C): 3–12. doi:10.1016 / j.addr.2016.03.008. PMC  5045823. PMID  27040947.
  3. ^ Teesalu T, Sugahara KN, Kotamraju VR, Ruoslahti E (září 2009). „Peptidy s pravidly na C-konci zprostředkovávají penetraci buněk, cév a tkání závislých na neuropilinu-1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (38): 16157–62. Bibcode:2009PNAS..10616157T. doi:10.1073 / pnas.0908201106. PMC  2752543. PMID  19805273.
  4. ^ Haas MJ (29. dubna 2010). „Spřažený, ale ne konjugovaný, s rakovinou“. SciBX: Science-Business EXchange. 3 (17): 514. doi:10.1038 / scibx.2010.514.
  5. ^ Ruoslahti E (květen 2017). „Přístup povolen: iRGD pomáhá lékům obaleným oxidem křemičitým porušit nádorovou bariéru“. The Journal of Clinical Investigation. 127 (5): 1622–1624. doi:10,1172 / JCI93955. PMC  5409784. PMID  28414298.
  6. ^ Číslo klinického hodnocení NCT03517176 pro „CEND-1 v kombinaci s nabpaclitaxelem a gemcitabinem u metastazujícího karcinomu pankreatu“ na ClinicalTrials.gov