Obr - Fig4

OBR
Identifikátory
AliasyOBR, ALS11, CMT4J, KIAA0274, SAC3, YVS, dJ249I4.1, BTOP, obr. 4, obr. 4 fosfoinositid 5-fosfatáza
Externí IDOMIM: 609390 MGI: 2143585 HomoloGene: 6713 Genové karty: OBR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for FIG4
Genomic location for FIG4
Kapela6q21Start109,691,312 bp[1]
Konec109,825,428 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

9896

103199

Ensembl

ENSG00000112367

ENSMUSG00000038417

UniProt

Q92562

Q91WF7

RefSeq (mRNA)

NM_014845

NM_133999

RefSeq (protein)

NP_055660

NP_598760

Místo (UCSC)Chr 6: 109,69 - 109,83 MbChr 10: 41,19 - 41,3 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Polyfosfoinositid fosfatáza také známý jako fosfatidylinositol 3,5-bisfosfát 5-fosfatáza nebo Protein obsahující SAC doménu 3 (Sac3) je enzym že u lidí je kódován OBR gen.[5] Obr. 4 je zkratka pro faktorem indukovaný gen.[6]

Funkce

Protein Sac3 patří do rodiny lidských fosfoinositid fosfatáz, které obsahují doménu homologie Sac1. Fosfatázová doména Sac1 zahrnuje přibližně 400 aminokyselin a skládá se ze sedmi konzervovaných motivů, které obsahují signální CX5R (T / S) katalytickou sekvenci, která se také nachází v jiných lipidových a proteinových tyrosin fosfatázách.[7] Zakládající protein, který obsahuje tuto evolučně konzervovanou doménu, byl prvním genovým produktem izolovaným při screeningu supresorů kvasinkových mutací ACtinu, a proto byl pojmenován Sac1.[8] Existuje 5 lidských genů obsahujících doménu Sac1. Tři z těchto genů (genové symboly SACM1L, INPP5F a FIG4), uchovávají jednu doménu Sac1.[9] V dalších dvou genech synaptojanin 1 a 2, doména Sac1 koexistuje s jinou doménou fosfoinositid fosfatázy, přičemž obě domény podporují hydrolýzu fosfátů.[10][11][12] Lidská Sac3 cDNA, která předpovídá lokalizaci proteinu 907 aminokyselin a genů na chromozomu 6, byla popsána v roce 1996.[13]Sac3 je charakterizován jako rozšířený 97-kDa protein, který vykazuje in vitro aktivitu fosfatázy vůči řadě 5’-fosforylovaných fosfoinositidů.[14][15] Sac3 tvoří hetero-oligomer s ArPIKfyve (genový symbol, VAC14 ) a tento binární komplex se asociuje s fosfoinositid kinázou PIKFYVE v ternárním komplexu PAS (z prvních písmen PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3), který je vyžadován pro udržení správné dynamiky endosomální membrány.[16][17] Toto jedinečné fyzické spojení dvou enzymů s protichůdnými funkcemi vede k aktivaci fosfoinositid kinázy PIKfyve a zvýšené produkci PtdIns (3,5) P2. Sac3 je aktivní v trojitém komplexu a je zodpovědný za předávání PtdIns (3,5) P2 na PtdIns3P.[16][17] Funkce PAS komplexu je životně důležitá, protože vyřazení každého ze 3 genů kódujících protein PIKfyve, ArPIKfyve nebo Sac3 způsobuje časné embryonální,[18] perinatální,[19] nebo časná letalita mladistvých[20] Ektopicky exprimovaný protein Sac3 má velmi krátký poločas pouze ~ 18 minut v důsledku rychlé degradace proteazom. Společná exprese ArPIKfyve výrazně prodlužuje poločas Sac3, zatímco siRNA zprostředkovaný ArPIKfyve knockdown výrazně snižuje hladiny Sac3. Buněčné hladiny Sac3 jsou kriticky závislé na fyzické interakci Sac3 s ArPIKfyve.[16][21] C-koncová část Sac3 je pro tuto interakci nezbytná.[17] Léčba inzulinem s 3T3L1 adipocyty inhibuje aktivitu Sac3 fosfatázy, měřeno in vitro. Malý interferující RNA zprostředkovaný knockdown endogenního Sac3 o ~ 60%, což vede k mírnému, ale významnému zvýšení PtdIns (3,5) P2 v 3T3L1 adipocytech, zvyšuje GLUT4 translokace a absorpce glukózy v reakci na inzulín. Naproti tomu ektopická exprese Sac3, ale ne exprese bodového mutanta s deficitem fosfatázy, snižuje hojnost plazmatické membrány GLUT4 v reakci na inzulín.[22] Sac3 je tedy lipidová fosfatáza citlivá na inzulín, jejíž down-regulace zlepšuje citlivost na inzulín.

Lékařský význam

Mutace v genu FIG4 způsobují vzácnou autozomálně recesivní Charcot-Marie-Tooth periferní neuropatii typu 4J (CMT4J).[20] Mutace FIG4 se také vyskytují (bez prokázané příčinné souvislosti) u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS).[23] Většina pacientů s CMT4J (15 z hlášených 16) jsou složené heterozygoti, tj. Jedna alela FIG4 je nulová, zatímco druhá kóduje mutantní protein threoninem pro substituci isoleucinem v poloze 41.[24] Bodová mutace Sac3I41T ruší ochranný účinek ArPIKfyve na poločas Sac3, ale asociace mezi těmito dvěma je do značné míry zachována.[21] V důsledku toho je hladina proteinu Sac3I41T ve fibroblastech pacientů velmi nízká v důsledku degradace mutantů v proteazomu.[25] Klinicky se nástup a závažnost symptomů CMT4J výrazně liší, což naznačuje důležitou roli genetického pozadí v individuálním průběhu onemocnění. U dvou sourozenců se závažným periferním motorickým deficitem a mírnými smyslovými příznaky mělo onemocnění relativně malý dopad na centrální nervový systém.[26] Jak počáteční molekulární vada ovlivňující všechny buňky těla vede k selektivní periferní neuropatii není známa.

Myší modely

Spontánní knockout FIG4 vede k mutovaným myším s menší velikostí, selektivně sníženými hladinami PtdIns (3,5) P2 v izolovaných fibroblastech, zředěnou pigmentací, centrální a periferní neurodegenerací, hydrocefalem, abnormálním třesem a chůzí a nakonec i juvenilní letalitou, odtud název bledý třes myš (plt).[20][25] Neuronální autofagie byla navržena jako důležitý důsledek knockoutu,[27] jeho primární význam je však sporný.[28] Myši plt vykazují výrazné morfologické vady motorických a centrálních neuronů na jedné straně a senzorických neuronů na straně druhé.[28] Transgenní myši s jednou spontánně nulovou alelou a další kódující několik kopií myší mutanty Sac3I41T (tj. Genotypový ekvivalent lidské CMT4J), jsou v závislosti na dávce zachráněny z letality, neurodegenerace a mozkové apoptózy pozorované u plt myší. Hydrocefalus a zředěná pigmentace pozorovaná u plt myší však nejsou korigovány.[25]

Evoluční biologie

Geny kódující ortology lidského Sac3 se nacházejí ve všech eukaryotech. Nejvíce studovaným je gen S. cerevisiae, objevený při screeningu na geny indukované kvasinkovým feromonem (faktorem), proto název Fig, přičemž číslo 4 odráží serendipitu izolace.[29] Kvasinky Fig4p je specifická PtdIns (3,5) P2 5’-fosfatáza, která fyzicky interaguje s Vac14p (ortolog lidského ArPIKfyve),[30] a enzym Fab1p produkující PtdIns (3,5) P2 (ortolog PIKfyve).[31] Komplex kvasinek Fab1p-Vac14p-Fig4p také zahrnuje Vac7p a potenciálně Atg18p.[32] Delece Fig4p v nadějných kvasnicích má relativně malý účinek na růst, bazální hladiny PtdIns (3,5) P2 a vakuolární velikost ve srovnání s delecemi Vac14p nebo Fab1p.[33] Stručně řečeno, v průběhu vývoje si Sac3 / Fig4 zachoval doménu Sac1, aktivitu fosfoinositid fosfatázy a proteinové interakce z kvasinek. U myší je protein nezbytný pro časný postnatální vývoj. U lidí jeho bodová mutace I41T v kombinaci s nulovou alelou způsobuje neurodegenerativní poruchu.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000112367 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000038417 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: FIG4 FIG4 homolog, SAC1 lipid fosfatázová doména obsahující (S. cerevisiae)".
  6. ^ Erdman S, Lin L, Malczynski M, Snyder M (únor 1998). "Feromonem regulované geny potřebné pro diferenciaci páření kvasinek". Journal of Cell Biology. 140 (3): 461–83. doi:10.1083 / jcb.140.3.461. PMC  2140177. PMID  9456310.
  7. ^ Hughes WE, Cooke FT, Parker PJ (září 2000). "Sac fosfatázové doménové proteiny". Biochemical Journal. 350 (2): 337–52. doi:10.1042/0264-6021:3500337. PMC  1221260. PMID  10947947.
  8. ^ Novick P, Osmond BC, Botstein D (duben 1989). "Supresory mutací kvasinkových aktinů". Genetika. 121 (4): 659–74. PMC  1203651. PMID  2656401.
  9. ^ Minagawa T, Ijuin T, Mochizuki Y, Takenawa T (červen 2001). „Identifikace a charakterizace fosfoinositid 5-fosfatázy obsahující vakovou doménu“. Journal of Biological Chemistry. 276 (25): 22011–5. doi:10,1074 / jbc.M101579200. PMID  11274189.
  10. ^ Majerus PW, York JD (duben 2009). „Fosfoinositid fosfatázy a onemocnění“. Journal of Lipid Research. 50: S249–54. doi:10.1194 / jlr.R800072-JLR200. PMC  2674710. PMID  19001665.
  11. ^ Sasaki T, Takasuga S, Sasaki J, Kofuji S, Eguchi S, Yamazaki M, Suzuki A (listopad 2009). "Savčí fosfoinositid kinázy a fosfatázy". Pokrok ve výzkumu lipidů. 48 (6): 307–43. doi:10.1016 / j.plipres.2009.06.001. PMID  19580826.
  12. ^ Liu Y, Bankaitis VA (červenec 2010). "Fosfoinositid fosfatázy v buněčné biologii a nemoci". Pokrok ve výzkumu lipidů. 49 (3): 201–17. doi:10.1016 / j.plipres.2009.12.001. PMC  2873057. PMID  20043944.
  13. ^ Nagase T, Seki N, Ishikawa K, Ohira M, Kawarabayasi Y, Ohara O, Tanaka A, Kotani H, Miyajima N, Nomura N (říjen 1996). "Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. VI. Kódující sekvence 80 nových genů (KIAA0201-KIAA0280) odvozené analýzou cDNA klonů z buněčné linie KG-1 a mozku". Výzkum DNA. 3 (5): 321–9, 341–54. doi:10.1093 / dnares / 3.5.321. PMID  9039502.
  14. ^ Sbrissa D, Ikonomov OC, Fu Z, Ijuin T, Gruenberg J, Takenawa T, Shisheva A (srpen 2007). "Základní proteinový aparát pro syntézu a obrat 3,5-bisfosfátu fosfatidylinositolu savců, který reguluje progresi endosomálního transportu. Nová fosfatáza Sac se připojuje k komplexu ArPIKfyve-PIKfyve". The Journal of Biological Chemistry. 282 (33): 23878–91. doi:10,1074 / jbc.M611678200. PMID  17556371.
  15. ^ Yuan Y, Gao X, Guo N, Zhang H, Xie Z, Jin M, Li B, Yu L, Jing N (listopad 2007). „rSac3, nová fosfoinositid fosfatáza v doméně Sac, podporuje růst neuritů v buňkách PC12“. Cell Research. 17 (11): 919–32. doi:10.1038 / cr.2007.82. PMID  17909536.
  16. ^ A b C Sbrissa D, Ikonomov OC, Fenner H, Shisheva A (prosinec 2008). "ArPIKfyve homomerní a heteromerní interakce lešení PIKfyve a Sac3 v komplexu na podporu aktivity a funkčnosti PIKfyve". Journal of Molecular Biology. 384 (4): 766–79. doi:10.1016 / j.jmb.2008.10.009. PMC  2756758. PMID  18950639.
  17. ^ A b C Ikonomov OC, Sbrissa D, Fenner H, Shisheva A (prosinec 2009). „Základní komplex PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: kontaktní místa a jejich důsledky pro aktivitu fosfatázy Sac3 a homeostázu endocytové membrány“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (51): 35794–806. doi:10.1074 / jbc.M109.037515. PMC  2791009. PMID  19840946.
  18. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Delvecchio K, Xie Y, Jin JP, Rappolee D, Shisheva A (duben 2011). „Fosfoinositidkináza PIKfyve je životně důležitá pro časný embryonální vývoj: preimplantační letalita embryí PIKfyve - / -, ale normálnost myší PIKfyve +/-“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (15): 13404–13. doi:10.1074 / jbc.M111.222364. PMC  3075686. PMID  21349843.
  19. ^ Zhang Y, Zolov SN, Chow CY, Slutsky SG, Richardson SC, Piper RC, Yang B, Nau JJ, Westrick RJ, Morrison SJ, Meisler MH, Weisman LS (říjen 2007). „Ztráta Vac14, regulátoru signálního lipidu fosfatidylinositol 3,5-bisfosfátu, vede k neurodegeneraci u myší“. Sborník Národní akademie věd. 104 (44): 17518–23. Bibcode:2007PNAS..10417518Z. doi:10.1073 / pnas.0702275104. PMC  2077288. PMID  17956977.
  20. ^ A b C Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, Jin N, Adamska M, Shiga K, Szigeti K, Shy ME, Li J, Zhang X, Lupski JR, Weisman LS, Meisler MH (červenec 2007). „Mutace na obr. 4 způsobuje neurodegeneraci u myší s bledým třesem a pacientů s CMT4J“. Příroda. 448 (7149): 68–72. Bibcode:2007Natur.448 ... 68C. doi:10.1038 / nature05876. PMC  2271033. PMID  17572665.
  21. ^ A b Ikonomov OC, Sbrissa D, Fligger J, Delvecchio K, Shisheva A (srpen 2010). „ArPIKfyve reguluje hojnost a obrat proteinů Sac3: narušení mechanismu mutací Sac3I41T způsobující poruchu Charcot-Marie-Tooth 4J“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (35): 26760–4. doi:10.1074 / jbc.C110.154658. PMC  2930674. PMID  20630877.
  22. ^ Ikonomov OC, Sbrissa D, Ijuin T, Takenawa T, Shisheva A (září 2009). „Sac3 je inzulinem regulovaná fosfatidylinositol 3,5-bisfosfátfosfatáza: zisk v inzulínové odezvě díky down-regulaci Sac3 v adipocytech“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (36): 23961–71. doi:10.1074 / jbc.M109.025361. PMC  2781990. PMID  19578118.
  23. ^ Chow CY, Landers JE, Bergren SK, Sapp PC, Grant AE, Jones JM, Everett L, Lenk GM, McKenna-Yasek DM, Weisman LS, Figlewicz D, Brown RH, Meisler MH (leden 2009). „Škodlivé varianty obr. 4, fosfoinositid fosfatázy, u pacientů s ALS“. American Journal of Human Genetics. 84 (1): 85–8. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.12.010. PMC  2668033. PMID  19118816.
  24. ^ Nicholson G, Lenk GM, Reddel SW, Grant AE, Towne CF, Ferguson CJ, Simpson E, Scheuerle A, Yasick M, Hoffman S, Blouin R, Brandt C, Coppola G, Biesecker LG, Batish SD, Meisler MH (červenec 2011 ). „Výrazné genetické a klinické rysy CMT4J: těžká neuropatie způsobená mutacemi PI (3,5) P2 fosfatázy FIG4“. Mozek. 134 (7): 1959–71. doi:10.1093 / mozek / awr148. PMC  3122378. PMID  21705420.
  25. ^ A b C Lenk GM, Ferguson CJ, Chow CY, Jin N, Jones JM, Grant AE, Zolov SN, Winters JJ, Giger RJ, Dowling JJ, Weisman LS, Meisler MH (červen 2011). „Patogenní mechanismus mutace FIG4 odpovědný za Charcot-Marie-Toothovu chorobu CMT4J“. Genetika PLOS. 7 (6): e1002104. doi:10.1371 / journal.pgen.1002104. PMC  3107197. PMID  21655088.
  26. ^ Zhang X, Chow CY, Sahenk Z, Shy ME, Meisler MH, Li J (srpen 2008). „Mutace podle obr. 4 způsobuje rychle progresivní, asymetrickou neuronální degeneraci“. Mozek. 131 (8): 1990–2001. doi:10.1093 / mozek / awn114. PMC  2724900. PMID  18556664.
  27. ^ Ferguson CJ, Lenk GM, Meisler MH (prosinec 2009). "Vadná autofagie v neuronech a astrocytech u myší s nedostatkem PI (3,5) P2". Lidská molekulární genetika. 18 (24): 4868–78. doi:10,1093 / hmg / ddp460. PMC  2778378. PMID  19793721.
  28. ^ A b Katona I, Zhang X, Bai Y, Shy ME, Guo J, Yan Q, Hatfield J, Kupsky WJ, Li J (duben 2011). "Zřetelné patogenní procesy mezi motorem s nedostatkem obr. 4 a senzorickými neurony". European Journal of Neuroscience. 33 (8): 1401–10. doi:10.1111 / j.1460-9568.2011.07651.x. PMID  21410794. S2CID  24916509.
  29. ^ Erdman S, Lin L, Malczynski M, Snyder M (únor 1998). "Feromonem regulované geny potřebné pro diferenciaci páření kvasinek". Journal of Cell Biology. 140 (3): 461–83. doi:10.1083 / jcb.140.3.461. PMC  2140177. PMID  9456310.
  30. ^ Rudge SA, Anderson DM, Emr SD (leden 2004). „Řízení velikosti vakua: regulace hladin PtdIns (3,5) P2 komplexem Vac14-Fig4 spojeným s vakuolou, fosfatáza specifická pro PtdIns (3,5) P2“. Molekulární biologie buňky. 15 (1): 24–36. doi:10,1091 / mbc.E03-05-0297. PMC  307524. PMID  14528018.
  31. ^ Botelho RJ, Efe JA, Teis D, Emr SD (říjen 2008). "Sestavení signálního komplexu Fab1 fosfoinositid kinázy vyžaduje fosfoinositid fosfatázu na obr.". Molekulární biologie buňky. 19 (10): 4273–86. doi:10,1091 / mbc.E08-04-0405. PMC  2555960. PMID  18653468.
  32. ^ Jin N, Chow CY, Liu L, Zolov SN, Bronson R, Davisson M, Petersen JL, Zhang Y, Park S, Duex JE, Goldowitz D, Meisler MH, Weisman LS (prosinec 2008). „VAC14 nukleuje proteinový komplex nezbytný pro akutní interkonverzi PI3P a PI (3,5) P (2) v kvasinkách a myších“. Časopis EMBO. 27 (24): 3221–34. doi:10.1038 / emboj.2008.248. PMC  2600653. PMID  19037259.
  33. ^ Duex JE, Nau JJ, Kauffman EJ, Weisman LS (duben 2006). „Fosfoinositid 5-fosfatáza, obr. 4p, je nutná jak pro akutní vzestup, tak pro následný pokles hladin fosfatidylinositol 3,5-bisfosfátu vyvolaného stresem.“. Eukaryotická buňka. 5 (4): 723–31. doi:10.1128 / EC.5.4.723-731.2006. PMC  1459661. PMID  16607019.

Další čtení

externí odkazy