Nedostatek kortizon reduktázy - Cortisone reductase deficiency

Nedostatek kortizon reduktázy
Ostatní jménaNedostatek HSD 11b1 [1]
PDB 1xu7 EBI.jpg
11β-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1
SpecialitaLékařská genetika

Nedostatek kortizon reduktázy je způsobena dysregulací 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1 enzym (11β-HSD1), jinak známý jako kortizon reduktáza, obousměrný enzym, který katalyzuje interkonverzi kortizon na kortizol v přítomnosti NADH jako kofaktoru. Pokud jsou hladiny NADH nízké, enzym katalyzuje reverzní reakci z kortizolu na kortizon pomocí NAD + jako kofaktoru.
Kortizol je glukokortikoid, který hraje řadu rolí v mnoha různých biochemických drahách, mimo jiné: glukoneogenezi, potlačení odpovědí imunitního systému a metabolismus sacharidů.
Jedním z příznaků nedostatku kortizon reduktázy je hyperandrogenismus, vyplývající z aktivace Osa hypotalamus – hypofýza – nadledviny Je známo, že nedostatek vykazuje příznaky jiných poruch, jako je Syndrom polycystických vaječníků u žen. Samotný nedostatek kortizonové reduktázy byl hlášen celkem u méně než deseti případů, všechny až na jeden případ byly ženy.[2] Zvýšená aktivita llp-HSD1 může vést k obezitě nebo cukrovce typu II, kvůli roli kortizolu v metabolismu sacharidů a glukoneogenezi.[3]

Příznaky a symptomy

Inhibice kortizolu a v důsledku toho nadměrné uvolňování androgenu může vést k řadě příznaků. Další příznaky vznikají v důsledku zvýšené hladiny cirkulujícího androgenu. Androgen je steroidní hormon, obvykle spojený s vývojem mužských pohlavních orgánů a sekundárními mužskými pohlavními znaky. Příznaky spojené s nedostatkem kortizonreduktázy jsou často spojeny s Syndrom polycystických vaječníků (PCOS) u žen. Mezi příznaky PCOS patří nadměrný růst vlasů, oligomenorea, amenorea a neplodnost. U mužů má nedostatek kortizon reduktázy za následek předčasnou pseudopubertu nebo sexuální vývoj před devíti lety.[4]

Genetika

Inaktivační mutace v genu H6PD vedou ke sníženému přísunu NADH, což způsobuje, že kortizon reduktáza katalyzuje reakci z kortizolu na kortizon.[5] Toto je nejčastější projev CRD. Ukázalo se, že CRD může být způsobeno také mutacemi v genu HSD11B1, konkrétně mutacemi způsobenými K187N a R137C, které ovlivňují reziduum aktivního místa a narušení solných můstků na rozhraní podjednotky dimeru. V mutantu K187N je aktivita zrušena a v mutaci R137C je aktivita značně snížena, ale není zcela zrušena.[6]

Patofyziologie

Přehled toho, jak je kortizon reduktáza řízena produkcí NADH hexose-6-fosfátem a jak ovlivňuje osu HPA ve zdravém těle.
Účinky deficitu kortizonreduktázy na HPA a tělo v přítomnosti deficitu H6PD

Ve zdravém těle jsou hladiny kortizonu a kortizolu v krvi zhruba ekvimolární.[7] Nedostatek kortizon reduktázy vede ke zvýšení hladiny inertního kortizonu na aktivní kortizol v tukové tkáni. Nedostatek kortizon reduktázy je způsoben dysregulací enzymu 11β-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1, jinak známého jako kortizon reduktáza. Enzym llp-HSD1 je zodpovědný za katalyzování interkonverze cirkulujících látek kortizon na kortizol pomocí NADH jako kofaktoru. Oxidační nebo redukční kapacita enzymu je regulována NADH produkovaným hexose-6-fosfátdehydrogenáza (H6PD).[8] H6PD je odlišný od svého isozymu, glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PDH) v tom, že G6PDH je cytolytický enzym a čerpá ze samostatného souboru NAD +. H6PD je také schopen katalyzovat oxidaci několika fosforylovaných hexóz, zatímco G6PDH konkrétně vykazuje afinitu k glukóze.[9] Enzym kortizon reduktáza existuje v přísně kontrolovaném reakčním prostoru, čelí lumenu endoplazmatického retikula buněk v játrech a plicích. NADH produkovaný hexóza-6-fosfátem se dodává přímo do katalytického místa kortizon reduktázy.[10] Pokud je produkce NADH omezená, pak je kortizon reduktáza také schopná katalyzovat reverzní reakci, přičemž cirkuluje kortizol a redukuje jej na kortizon.[11] Dysregulace hexose-6-fosfátdehydrogenázy nastává v důsledku genové mutace.[12] Kortizol je důležitý při signalizaci inhibice adrenokortikotropní hormon propuštění z hypofýzy. Snížený kortizol v oběhu aktivuje osu H-P-A k produkci a uvolnění více kortizolu, a tedy androgenu.

Vliv na osu HPA

The Osa hypotalamus-hypofýza-nadledvina spoléhá na to, že hladiny kortizolu v krvi působí jako negativní zpětná vazba. Nízké hladiny kortizolu v krvi vedou k uvolnění hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH), který aktivuje přední hypofýzu a signalizuje uvolnění adrenokortikotropního hormonu (ACTH), stimuluje nadledvinu k tvorbě více kortizolu.[13] Kromě kortizolu uvolňuje nadledvina také androgen, což vede k hyperandrogenismus, což vyvolává příznaky běžně spojené s nedostatkem kortizonové reduktázy.

Diagnóza

Diagnóza deficitu kortizon reduktázy se provádí analýzou hladin kortizolu na metabolity kortizonu ve vzorcích krve.[14]

Léčba

Neexistuje žádná léčba nedostatku kortizon reduktázy. Výstřely kortizolu jsou rychle metabolizovány na kortizon dysregulovaným enzymem 11β-HSD1; příznaky však lze léčit. Léčba hyperandroginismu může být prováděna na předpis antiandrogeny.[15] Dělají to tak, že brání uvolňování gonadotropin a luteinizace hormon, oba hormony v hypofýze, odpovědné za produkci testosteronu.

Reference

  1. ^ "Nedostatek kortizon reduktázy | Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD) - program NCATS". rarediseases.info.nih.gov. Citováno 5. října 2019.
  2. ^ Stewart, P. M. (2003). „Tkáňový specifický Cushingův syndrom, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy a předefinování působení kortikosteroidního hormonu“ (PDF). Evropský žurnál endokrinologie. 149 (3): 163–8. doi:10.1530 / eje.0.1490163. PMID  12943516.
  3. ^ Pereira, C. D .; Azevedo, I; Monteiro, R; Martins, M. J. (2012). „11β-Hydroxysteroid dehydrogenáza typu 1: Relevance její modulace v patofyziologii obezity, metabolického syndromu a diabetes mellitus typu 2“. Cukrovka, obezita a metabolismus. 14 (10): 869–81. doi:10.1111 / j.1463-1326.2012.01582.x. PMID  22321826.
  4. ^ Lavery, G. G .; Walker, E. A .; Tiganescu, A; Ride, J. P .; Shackleton, C. H .; Tomlinson, J. W .; Connell, J. M .; Ray, D. W .; Biason-Lauber, A; Malunowicz, E. M .; Arlt, W; Stewart, P. M. (2008). „Steroidní biomarkery a genetické studie odhalily inaktivující mutace hexose-6-fosfát dehydrogenázy u pacientů s nedostatkem kortizon reduktázy“. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 93 (10): 3827–32. doi:10.1210 / jc.2008-0743. PMC  2579651. PMID  18628520.
  5. ^ Draper, N; Walker, E. A .; Bujalska, I. J .; Tomlinson, J. W .; Chalder, S. M .; Arlt, W; Lavery, G. G .; Bedendo, O; Ray, D. W .; Laing, já; Malunowicz, E; White, P. C .; Hewison, M; Mason, P. J .; Connell, J. M .; Shackleton, C. H .; Stewart, P. M. (2003). „Mutace v genech kódujících 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázu typu 1 a hexose-6-fosfát dehydrogenázu interagují a způsobují nedostatek kortizon reduktázy“. Genetika přírody. 34 (4): 434–9. doi:10.1038 / ng1214. PMID  12858176.
  6. ^ Lawson, A. J .; Walker, E. A .; Lavery, G. G .; Bujalska, I. J .; Hughes, B; Arlt, W; Stewart, P. M .; Ride, J. P. (2011). „Nedostatek kortizon-reduktázy spojený s heterozygotními mutacemi v 11beta-hydroxysteroid dehydrogenáze typu 1“. Sborník Národní akademie věd. 108 (10): 4111–6. Bibcode:2011PNAS..108.4111L. doi:10.1073 / pnas.1014934108. PMC  3054023. PMID  21325058.
  7. ^ Tomlinson, J. W .; Stewart, P. M. (2001). "Metabolismus kortizolu a role 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázy". Osvědčené postupy a výzkum Klinická endokrinologie a metabolismus. 15 (1): 61–78. doi:10.1053 / beem.2000.0119. PMID  11469811.
  8. ^ Draper, N; Walker, E. A .; Bujalska, I. J .; Tomlinson, J. W .; Chalder, S. M .; Arlt, W; Lavery, G. G .; Bedendo, O; Ray, D. W .; Laing, já; Malunowicz, E; White, P. C .; Hewison, M; Mason, P. J .; Connell, J. M .; Shackleton, C. H .; Stewart, P. M. (2003). „Mutace v genech kódujících 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázu typu 1 a hexose-6-fosfát dehydrogenázu interagují a způsobují nedostatek kortizon reduktázy“. Genetika přírody. 34 (4): 434–9. doi:10.1038 / ng1214. PMID  12858176.
  9. ^ Hewitt, K. N .; Walker, E. A .; Stewart, P. M. (2005). „Minireview: Hexóza-6-fosfát dehydrogenáza a redoxní kontrola aktivity 11 {beta} -hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1“. Endokrinologie. 146 (6): 2539–43. doi:10.1210 / cs.2005-0117. PMID  15774558.
  10. ^ Senesi, S; Csala, M; Marcolongo, P; Fulceri, R; Mandl, J; Banhegyi, G; Benedetti, A (2010). „Hexóza-6-fosfátdehydrogenáza v endoplazmatickém retikulu“. Biologická chemie. 391 (1): 1–8. doi:10.1515 / BC.2009.146. PMID  19804362.
  11. ^ Hughes, K. A .; Manolopoulos, K. N .; Iqbal, J; Cruden, N.L .; Stimson, R. H .; Reynolds, R. M .; Newby, D. E.; Andrew, R; Karpe, F; Walker, B. R. (2012). „Recyklace mezi kortizolem a kortizonem v lidských splanchnických, podkožních tucích a tkáních kosterního svalstva in vivo“. Cukrovka. 61 (6): 1357–64. doi:10 2337 / db11-1345. PMC  3357308. PMID  22511204.
  12. ^ Qin, K; Rosenfield, R. L. (2011). „Mutace genu pro hexose-6-fosfát dehydrogenázu zřídka způsobují syndrom hyperandrogenemického polycystických vaječníků“. Steroidy. 76 (1–2): 135–9. doi:10.1016 / j.steroids.2010.10.001. PMC  3023921. PMID  21050867.
  13. ^ Tomlinson, J. W .; Stewart, P. M. (2001). "Metabolismus kortizolu a role 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázy". Osvědčené postupy a výzkum Klinická endokrinologie a metabolismus. 15 (1): 61–78. doi:10.1053 / beem.2000.0119. PMID  11469811.
  14. ^ Stewart, P. M. (2003). "Tkáňový specifický Cushingův syndrom, 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázy a předefinování působení kortikosteroidního hormonu" (PDF). Evropský žurnál endokrinologie. 149 (3): 163–8. doi:10.1530 / eje.0.1490163. PMID  12943516.
  15. ^ Charitidou, C; Farmakiotis, D; Zournatzi, V; Pidonia, I; Pegiou, T; Karamanis, N; Hatzistilianou, M; Katsikis, já; Panidis, D (2008). „Podávání estrogenů v kombinaci s antiandrogeny má u žen se syndromem polycystických vaječníků příznivé účinky na hormonální vlastnosti a asymetrické hladiny dimethyl-argininu.“ Ateroskleróza. 196 (2): 958–65. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2007.03.002. PMID  17418849.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje