Cingulin - Cingulin

CGN
Identifikátory
AliasyCGN, cingulin
Externí IDOMIM: 609473 MGI: 1927237 HomoloGene: 41394 Genové karty: CGN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomická poloha pro CGN
Genomická poloha pro CGN
Kapela1q21.3Start151,510,510 bp[1]
Konec151,538,692 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

57530

70737

Ensembl

ENSG00000143375

ENSMUSG00000068876

UniProt

Q9P2M7

P59242

RefSeq (mRNA)

NM_020770

NM_001037711
NM_001293727

RefSeq (protein)

NP_065821

n / a

Místo (UCSC)Chr 1: 151,51 - 151,54 MbChr 3: 94,76 - 94,79 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cingulin (CGN; z latiny cingere „Vytvořit pás kolem“) je cytosolický protein kódováno CGN gen u lidí[5][6][7] lokalizováno na těsné spojení (TJ) epiteliálních a endotelových buněk obratlovců.

Objev

Cingulin byl původně objeven v MRC Laboratory of Molecular Biology (Cambridge, UK) Dr. Sandrou Citi, jako protein přítomný v buňkách epitelu kuřecího střeva, který byl společně purifikován myosin II a byl konkrétně lokalizován na těsných křižovatkách (zonulae occludentes).[8]

Struktura a interakce

Cingulin je homodimer, každá podjednotka obsahuje N-koncovou globulární "hlavovou" doménu, dlouhou a-šroubovicovou spirálovitou "prutovou" doménu a malou globulární C-koncovou "ocasní" oblast.[9] Tato organizace je po celou dobu vysoce konzervovaná obratlovců.[5] Nicméně, cingulin homology nebyly zjištěny v bezobratlých.

In vitro, cingulin se může vázat na aktinová vlákna a svazovat je, a interagovat s myosinem II a několika proteiny TJ, včetně ZO-1, ZO-2, ZO-3, paracingulin a okluzin.[10][11][12] Cingulin navíc tvoří komplex s JAM-A, membránovým proteinem s těsným spojením.[10] Většina interakcí cingulinových proteinů probíhá přes doménu globulární hlavy. Cingulin interaguje se ZO-1 prostřednictvím N-terminálního ZO-1 interagujícího motivu (ZIM) v jeho oblasti hlavy.[13][14] Rodová doména je zapojena do dimerizace a interakce s aktivátorem RhoA, GEF-H1.[15][16][17]

Bylo také zjištěno, že cingulin interaguje s mikrotubuly (MT) přes N-koncovou oblast hlavy a tyto interakce byly regulovány fosforylací proteinovou kinázou aktivovanou adenosinmonofosfátem (AMPK).[18]

Funkce

Funkce cingulinu byla studována autorem knokaut (KO), srazit (KD) a způsoby nadměrné exprese. Embryoidní těla odvozená z embryonálních kmenových buněk, kde byla jedna nebo obě cingulinové alely cíleny homologní rekombinací, vykazují zjevně normální těsná spojení, ale změny v expresi velkého počtu genů, včetně genů proteinů těsného spojení (claudin-2, claudin-6, claudin-7 a okluzin ) a transkripční faktory (včetně GATA4 ).[13] Změny v expresi claudinu-2 a ZO-3 jsou také pozorovány v kultivovaných ledvinových buňkách (MDCK) zbavených cingulinu shRNA.[16]

V roce 2012 byl popsán fenotyp myší s knock-outem s cingulinem, což dokazuje funkční TJ in vivo mohou vznikat v nepřítomnosti cingulinu.[19] Spolu s paracingulinem údajně také reguloval cingulin claudin-2 exprese prostřednictvím mechanismů závislých a nezávislých na RhoA.[19][20]Role cingulinu ve vývoji byla studována autorem morfolino.[21] deplece zprostředkovaná oligonukleotidy u kuřat, což naznačuje, že cingulin se podílí na vývoji nervového hřebenu. U časných embryí myší a žab je mateřský cingulin lokalizován v buněčné kůře. Díky časnému vývoji myší je cytokortikální cingulin přítomen od oogeneze (kontaktní místa kumulus-oocyt) až po fázi 16-buněčných morulae (apikální mikrovilózní zóny) během časné embryogeneze; pak je mateřský cingulin degradován endocytovým obratem z 32-buněčného stádia. Pokud jde o zygotický cingulin, hromadí se v těsných spojích ze stádia 16 buněk, 10 hodin po sestavení ZO-1. Kromě toho je syntéza cingulinu v časných myších embryích tkáňově specifická a vyskytuje se v blastocystě (up-regulovaná v trophectoderm a down-regulováno ve vnitřních buňkách).[22][23] v Xenopus laevis embrya, mateřský cingulin je získáván do apikálních spojení buněk a buněk ze stádia 2 buněk.[24][25]

Homology

V roce 2004 byl objeven protein homologní k cingulinu a pojmenovaný JACOP (také známý jako paracingulin nebo protein 1 podobný cingulinu; CGNL1 ).[17]

Lidské nemoci

Přestože se cingulin podílí na regulaci signalizace RhoA a genové exprese v kultivovaných buňkách a KO myších, není známo nic o specifické roli cingulinu u lidských onemocnění.[15][16][19]Exprese cingulinu byla studována u lidských karcinomů a bylo prokázáno, že je exprimována v adenokarcinomech a snížena u skvamózních karcinomů.[26][27] Kromě toho inhibitory histon-deacetylázy, jako je butyrát sodný, silně zvyšují jeho expresi v některých kultivovaných buňkách.[28] Cingulin, jako další junkční proteiny, by mohl být použit jako marker diferenciace epitelu a jako diagnostický marker pro rozlišení adenokarcinomů od dlaždicových karcinomů.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000143375 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000068876 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Citi S, D'Atri F, Parry DA (srpen 2000). „Lidský a Xenopus cingulin sdílejí modulární organizaci domén svinutých cívek: předpovědi pro intra- a intermolekulární sestavení“. Journal of Structural Biology. 131 (2): 135–45. doi:10.1006 / jsbi.2000.4284. PMID  11042084.
  6. ^ Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, Hirosawa M, Ohara O (únor 2000). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. XVI. Kompletní sekvence 150 nových cDNA klonů z mozku, které kódují velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 7 (1): 65–73. doi:10.1093 / dnares / 7.1.65. PMID  10718198.
  7. ^ „Entrez Gene: CGN cingulin“.
  8. ^ Citi S, Sabanay H, Jakes R, Geiger B, Kendrick-Jones J (květen 1988). "Cingulin, nová periferní součást těsných spojů". Příroda. 333 (6170): 272–6. doi:10.1038 / 333272a0. PMID  3285223. S2CID  4306432.
  9. ^ Cordenonsi M, D'Atri F, Hammar E, Parry DA, Kendrick-Jones J, Shore D, Citi S (prosinec 1999). „Cingulin obsahuje globulární a spirálovité domény a interaguje se ZO-1, ZO-2, ZO-3 a myosinem“. The Journal of Cell Biology. 147 (7): 1569–82. doi:10.1083 / jcb.147.7.1569. PMC  2174252. PMID  10613913.
  10. ^ A b Guillemot L, Citi S (2006). „Cingulin, protein úzkého spojení spojený s cytoskeletem“. In Gonzalez-Mariscal L (ed.). Těsná spojení. Georgetown, Texas: Landes Bioscience / Eurekah.com. str. 54–63. ISBN  978-0-387-36673-9.
  11. ^ D'Atri F, Citi S (říjen 2001). "Cingulin interaguje s F-aktinem in vitro". FEBS Dopisy. 507 (1): 21–4. doi:10.1016 / s0014-5793 (01) 02936-2. PMID  11682052.
  12. ^ Cordenonsi M, Turco F, D'atri F, Hammar E, Martinucci G, Meggio F, Citi S (září 1999). "Xenopus laevis occludin. Identifikace in vitro fosforylačních míst proteinovou kinázou CK2 a asociace s cingulinem". European Journal of Biochemistry. 264 (2): 374–84. doi:10.1046 / j.1432-1327.1999.00616.x. PMID  10491082.
  13. ^ A b Paschoud S, Yu D, Pulimeno P, Jond L, Turner JR, Citi S (únor 2011). „Cingulin a paracingulin vykazují podobné dynamické chování, ale jsou přijímáni nezávisle na spojích“. Molekulární membránová biologie. 28 (2): 123–35. doi:10.3109/09687688.2010.538937. PMC  4336546. PMID  21166484.
  14. ^ Pulimeno P, Paschoud S, Citi S (květen 2011). „Role ZO-1 a PLEKHA7 při náboru paracingulinu na těsné a přiléhající spoje epiteliálních buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (19): 16743–50. doi:10.1074 / jbc.M111.230862. PMC  3089516. PMID  21454477.
  15. ^ A b Citi S, Paschoud S, Pulimeno P, Timolati F, De Robertis F, Jond L, Guillemot L (květen 2009). „Cingulin s těsným spojením reguluje genovou expresi a signalizaci RhoA“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1165: 88–98. doi:10.1111 / j.1749-6632.2009.04053.x. PMID  19538293.
  16. ^ A b C Guillemot L, Citi S (srpen 2006). „Cingulin reguluje expresi claudinu-2 a buněčnou proliferaci prostřednictvím malé GTPázy RhoA“. Molekulární biologie buňky. 17 (8): 3569–77. doi:10,1091 / mbc.E06-02-0122. PMC  1525245. PMID  16723500.
  17. ^ A b Aijaz S, D'Atri F, Citi S, Balda MS, Matter K (květen 2005). „Vazba GEF-H1 na cingulin adaptéru spojeného s těsným spojením vede k inhibici signalizace Rho a fázového přechodu G1 / S“. Vývojová buňka. 8 (5): 777–86. doi:10.1016 / j.devcel.2005.03.003. PMID  15866167.
  18. ^ Yano T, Matsui T, Tamura A, Uji M, Tsukita S (listopad 2013). „Spojení mikrotubulů s těsnými spoji je podporováno fosforylací cingulinu AMPK“. The Journal of Cell Biology. 203 (4): 605–14. doi:10.1083 / jcb.201304194. PMC  3840929. PMID  24385485.
  19. ^ A b C Guillemot L, Schneider Y, Brun P, Castagliuolo I, Pizzuti D, Martines D, Jond L, Bongiovanni M, Citi S (listopad 2012). „Cingulin je postradatelný pro funkci epiteliální bariéry a těsnou strukturu spojení a hraje roli při kontrole exprese claudinu-2 a odpovědi na poškození duodenální sliznice.“. Journal of Cell Science. 125 (Pt 21): 5005–14. doi:10.1242 / jcs.101261. PMID  22946046.
  20. ^ Guillemot L, Spadaro D, Citi S (2013). „Spojovací proteiny cingulin a paracingulin modulují expresi genů proteinu těsného spojení prostřednictvím GATA-4“. PLOS ONE. 8 (2): e55873. doi:10.1371 / journal.pone.0055873. PMC  3567034. PMID  23409073.
  21. ^ Kos R, Reedy MV, Johnson RL, Erickson CA (duben 2001). „Transkripční faktor s křídlovými šroubovicemi FoxD3 je důležitý pro stanovení linie nervového hřebenu a potlačení melanogeneze u ptačích embryí.“ Rozvoj. 128 (8): 1467–79. PMID  11262245.
  22. ^ Javed Q, Fleming TP, Hay M, Citi S (březen 1993). „Těsný spojovací protein cingulin je exprimován mateřskými a embryonálními genomy během raného vývoje myší“. Rozvoj. 117 (3): 1145–51. PMID  8325239.
  23. ^ Fleming TP, Hay M, Javed Q, Citi S (březen 1993). „Lokalizace bílého cingulinu s těsným spojením je časně a prostorově regulována během raného vývoje myši“. Rozvoj. 117 (3): 1135–44. PMID  8325238.
  24. ^ Cardellini P, Davanzo G, Citi S (září 1996). „Těsná spojení v časném vývoji obojživelníků: detekce junkčního cingulinu z 2-buněčného stádia a jeho lokalizace na hranici odlišných membránových domén v dělení blastomerů s nízkým obsahem vápníku“. Dynamika vývoje. 207 (1): 104–13. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (199609) 207: 1 <104 :: AID-AJA10> 3.0.CO; 2-0. PMID  8875080.
  25. ^ Fesenko I, Kurth T, Sheth B, Fleming TP, Citi S, Hausen P (srpen 2000). "Těsné spojení biogeneze v časném embryu Xenopus". Mechanismy rozvoje. 96 (1): 51–65. doi:10.1016 / s0925-4773 (00) 00368-3. PMID  10940624. S2CID  16765097.
  26. ^ Paschoud S, Bongiovanni M, Pache JC, Citi S (září 2007). „Claudin-1 a claudin-5 expresní vzorce odlišují plicní spinocelulární karcinomy od adenokarcinomů“. Moderní patologie. 20 (9): 947–54. doi:10.1038 / modpathol.3800835. PMID  17585317.
  27. ^ Citi S, Amorosi A, Franconi F, Giotti A, Zampi G (duben 1991). „Cingulin, specifická proteinová složka těsných spojů, je exprimován v normálních a neoplastických lidských epiteliálních tkáních“. American Journal of Pathology. 138 (4): 781–9. PMC  1886117. PMID  2012170.
  28. ^ Bordin M, D'Atri F, Guillemot L, Citi S (prosinec 2004). „Inhibitory histon-deacetylázy up-regulují expresi proteinů s těsným spojením“. Výzkum molekulární rakoviny. 2 (12): 692–701. PMID  15634758.

Další čtení