Biologie metoda Monte Carlo - Biology Monte Carlo method

Biologie Metody Monte Carlo (BioMOCA) byly vyvinuty na University of Illinois v Urbana-Champaign simulovat transport iontů v prostředí elektrolytů prostřednictvím iontových kanálů nebo nano-pórů zabudovaných v membránách.^[1] Jedná se o 3-D částicový základ Monte Carlo simulátor pro analýzu a studium problému transportu iontů v systémech iontových kanálů nebo podobných nanopórech ve vlhkém / biologickém prostředí. Simulovaný systém se skládá z proteinu tvořícího iontový kanál (nebo umělých nanopórů, jako je Carbon Nano Tube, CNT), s membránou (tj. Lipidovou dvojvrstvou), která odděluje dvě iontové lázně na obou stranách. BioMOCA je založen na dvou metodikách, jmenovitě Boltzmann transport Monte Carlo (BTMC)^[2] a částice-částice-částice-síť (P³M).^[3] První z nich používá metodu Monte Carlo k řešení Boltzmannovy rovnice, zatímco později rozděluje elektrostatické síly na součásti krátkého a dlouhého dosahu.

Pozadí

Plně atomové molekulární dynamika simulace iontové kanály, většina výpočetních nákladů je pro sledování trajektorie molekul vody v systému. V BioMOCA je však voda zpracována jako médium dielektrického pozadí kontinua. Kromě toho protein atomy iontového kanálu jsou také modelovány jako statické bodové náboje vložené do konečného objemu s daným dielektrickým koeficientem. Stejně tak je lipidová membrána, který je považován za statickou dielektrickou oblast nepřístupnou iontům. Jedinými nestatickými částicemi v systému jsou ve skutečnosti ionty. Jejich pohyb je považován za klasický, interagující s jinými ionty prostřednictvím elektrostatických interakcí a párově Lennard-Jonesův potenciál. Také interagují s vodním pozadím, které je modelováno pomocí rozptylového mechanismu.

Soubor iontů v simulační oblasti se šíří synchronně v čase a 3-D prostoru integrací pohybových rovnic pomocí přesného schématu skoku-žáby druhého řádu. Ionové pozice r a síly F jsou definovány v časových krocích t, a t + dt. Iontové rychlosti jsou definovány na t – dt/2, t + dt/ 2. Rozhodující pohybové rovnice konečných diferencí jsou

{ displaystyle { vec {v}} (t + { frac {dt} {2}}) = { vec {v}} (t - { frac {dt} {2}}) + { vec { F}} (t) , dt}

{ displaystyle { vec {r}} (t + dt) = { vec {r}} (t-dt) + { vec {v}} (t + { frac {dt} {2}}) , dt}

kde F je součet elektrostatických a párových iontových interakčních sil.

Řešení elektrostatického pole

The elektrostatický potenciál je počítán v pravidelných časových intervalech řešením Poissonova rovnice

{ displaystyle nabla ( varepsilon (r) nabla phi (r, t)) = - ( rho _ { text {ionty}} (r, t) + rho _ { text {perm}} (r))}

kde ${ displaystyle rho _ { text {ionty}} (r, t)}$ a ${ displaystyle rho _ { text {perm}} (r)}$ jsou hustota náboje iontů a permanentní náboje na proteinu. ${ displaystyle epsilon (r)}$ je místní dielektrická konstanta nebo permitivita, a ${ displaystyle phi (r, t)}$ je místní elektrostatický potenciál. Řešení této rovnice poskytuje autokonzistentní způsob, jak zahrnout aplikované zkreslení a účinky nábojů obrazu vyvolaných na dielektrických hranicích.

Iontové a parciální náboje na proteinových zbytcích jsou přiřazeny do konečné obdélníkové mřížky pomocí schématu cloud-in-cell (CIC).^[3] Řešení Poissonovy rovnice v mřížce se počítá pro složku částic P³Schéma M. Tato diskretizace však vede k nevyhnutelnému zkrácení složky krátkého dosahu elektrostatické síly, kterou lze korigovat výpočtem náboje-náboje krátkého dosahu Coulombické interakce.

Dielektrický koeficient

Přiřazení příslušných hodnot pro dielektrickou permitivitu proteinových, membránových a vodných oblastí má velký význam. Dielektrický koeficient určuje sílu interakcí mezi nabitými částicemi a také dielektrické hraniční síly (DBF) na iontech blížících se hranici mezi dvěma oblastmi různé permitivity. V nano měřítcích je však úkol přiřadit konkrétní permitivitu problematický a není přímočarý.

Proteinové nebo membránové prostředí mohlo reagovat na vnější pole mnoha různými způsoby.^[1]^[4]^[5]^[6]^[7] Pole indukované dipóly, přeorientování permanentních dipólů, protonace a deprotonace proteinových zbytků, rozsáhlejší reorganizace ionizovaných postranních řetězců a vody molekuly, jak uvnitř, tak na povrchu proteinu, jsou všechny příklady toho, jak složité je přiřazení permitivity. V simulacích MD, kde všechny poplatky, dipóly a s atomovými dipóly indukovanými polem se zachází explicitně, pak se navrhuje, že je vhodná dielektrická hodnota 1. Avšak v simulačních programech iontů se sníženými částicemi, jako je ten náš, kde protein, membrána a voda jsou pozadí kontinua a jsou implicitně ošetřeny, a navíc iontový pohyb probíhá ve stejném časovém měřítku jako reakce proteinu k jeho přítomnosti je velmi obtížné přiřadit dielektrické koeficienty. Ve skutečnosti by změna dielektrických koeficientů mohla snadno změnit charakteristiky kanálu, jako je permeace iontů a selektivita. Přiřazení dielektrického koeficientu pro vodu je dalším klíčovým problémem. Molekuly vody uvnitř iontových kanálů by mohly být velmi uspořádané kvůli zúžené velikosti pórů, která je často lemována vysoce nabitými zbytky, nebo tvorbě vodíkové vazby mezi molekulami vody a bílkovinami.^[8] Ve výsledku by se dielektrická konstanta vody uvnitř iontového kanálu mohla zcela lišit od hodnoty za hromadných podmínek. Aby to bylo ještě komplikovanější, dielektrické koeficienty vody uvnitř nanopóry není nutně izotropní skalární hodnota, ale anizotropní tenzor mající různé hodnoty v různých směrech.

Anisotropní permitivita

Je zřejmé, že makroskopické vlastnosti systému se nemusí nutně rozšířit na stupnice molekulové délky. V nedávné výzkumné studii, kterou provedli Reza Toghraee, R. Jay Mashl a Eric Jakobsson z University of Illinois, Urbana-Champaign,^[4] použili simulace molekulární dynamiky ke studiu vlastností vody v nevýrazných hydrofobních válcích o průměrech od 1 do 12 nm. Tato studie ukázala, že voda prochází odlišnými přechody ve struktuře, dielektrických vlastnostech a mobilita protože průměr trubky se mění. Zejména zjistili, že dielektrické vlastnosti v rozmezí 1 až 10 nm se zcela liší od objemové vody a ve skutečnosti mají anizotropní povahu. hydrofobní kanály nepředstavují skutečné iontové kanály a v této oblasti je třeba provést další výzkum, než bude možné tyto údaje použít pro iontové kanály, je zřejmé, že vlastnosti vody jako permitivita uvnitř iontového kanálu nebo nano-póru by mohlo být mnohem komplikovanější, než se dříve myslelo. Zatímco vysoká axiální dielektrická konstanta chrání elektrostatické náboje iontů v axiálním směru (podél kanálu), nízká radiální dielektrická konstanta zvyšuje interakci mezi mobilním iontem a parciálními náboji nebo obrazy dielektrického náboje na kanálu, což vede k větší selektivitě iontů kanály.

Řešení Poissonova rovnice na základě anizotropní permitivity byla začleněna do BioMOCA metodou diskretizace integrace boxu,^[9] který byl stručně popsán níže.

Výpočty

Diskretizace integrace boxu

Aby bylo možné použít diskrétní integraci pro diskretizaci D-dimenzionální Poissonovy rovnice

{ displaystyle nabla ( varepsilon nabla varphi) = rho}

s ${ displaystyle varepsilon}$ být úhlopříčka D × D tenzor, tato diferenciální rovnice je přeformulována jako integrální rovnice. Integrace výše uvedené rovnice přes D-dimenzionální oblast ${ displaystyle Omega}$ a pomocí Gaussovy věty se získá integrální formulace

{ displaystyle mast _ { částečné Omega} { hat {n}} ( varepsilon nabla varphi) = - int _ { Omega} rho}

V této příloze se předpokládá, že jde o dvourozměrný případ. Upgradování na trojrozměrný systém by bylo přímé a legitimní, protože Gaussova věta je platná i pro jednorozměrnou a trojrozměrnou dimenzi. ${ displaystyle epsilon}$ se předpokládá, že je uveden v obdélníkových oblastech mezi uzly, zatímco ${ displaystyle varphi}$ je definována na uzlech mřížky (jak je znázorněno na obrázku vpravo).

Boxová integrace pro dvourozměrnou tenzorovou mřížku produktu. Oblast integrace je označena přerušovaným obdélníkem. Předpokládá se, že poplatky jsou účtovány na stejných uzlech jako potenciál

Integrační regiony ${ displaystyle Omega}$ jsou poté vybrány jako obdélníky soustředěné kolem uzlu a rozšiřující se ke 4 nejbližším sousedním uzlům. Přechod ${ displaystyle nabla varphi}$ se pak aproximuje pomocí středového rozdílu kolmého k hranici integrační oblasti ${ displaystyle Omega}$ a průměr ${ displaystyle epsilon}$ přes integrační plochu ${ displaystyle částečné Omega}$ . Tento přístup nám umožňuje aproximovat levou stranu Poissonovy rovnice výše v prvním pořadí jako

{ displaystyle mast _ { částečné Omega} { hat {n}} ( varepsilon nabla varphi) = { frac { varphi _ {i + 1, j} - varphi _ {i, j }} {h_ {i} ^ {x}}} left ({ frac {h_ {j} ^ {y}} {2}} epsilon _ {i, j} ^ {x} + { frac { h_ {j-1} ^ {y}} {2}} varepsilon _ {i, j-1} ^ {x} vpravo)}

{ displaystyle {} - { frac { varphi _ {i, j} - varphi _ {i-1, j}} {h_ {i-1} ^ {x}}} left ({ frac { h_ {j} ^ {y}} {2}} epsilon _ {i-1, j} ^ {x} + { frac {h_ {j-1} ^ {y}} {2}} varepsilon _ {i-1, j-1} ^ {x} vpravo)}

{ displaystyle {} + { frac { varphi _ {i, j + 1} - varphi _ {i, j}} {h_ {j} ^ {y}}} left ({ frac {h_ { i} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i, j} ^ {y} + { frac {h_ {i-1} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i-1 , j} ^ {y} vpravo)}

{ displaystyle {} - { frac { varphi _ {i, j} - varphi _ {i, j-1}} {h_ {j-1} ^ {y}}} left ({ frac { h_ {i} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i, j-1} ^ {y} + { frac {h_ {i-1} ^ {x}} {2}} varepsilon _ {i-1, j-1} ^ {y} vpravo)}

kde ${ displaystyle varepsilon ^ {x}}$ a ${ displaystyle varepsilon ^ {y}}$ jsou dvě složky úhlopříčky tenzoru ${ displaystyle epsilon}$ .Diskretizace pravé strany Poissonovy rovnice je poměrně jednoduchá. ${ displaystyle rho}$ je diskretizován na stejných uzlech mřížky, jak to bylo provedeno pro ${ displaystyle varphi}$ .

{ displaystyle int _ { Omega _ {i}} rho = { text {Volume}} ( Omega _ {i}) rho _ {i}}

Iontová velikost

Konečná velikost iontů se počítá v BioMOCA pomocí párování odpudivé síly odvozeno od 6. – 12 Lennard-Jonesův potenciál. Simulovaná forma Lennard-Jonesova potenciálu se používá v simulátoru k napodobení odpuzování iontového jádra. Modifikovaná forma Lennard-Jonesova párového potenciálu, který si zachovává pouze odpudivou složku, je dána vztahem

{ displaystyle U_ {LJ} (r_ {ij}) = { begin {cases} 4 epsilon _ {LJ} left ( left ({ frac { sigma _ {ij}} {r_ {ij}} } right) ^ {12} - left ({ frac { sigma _ {ij}} {r_ {ij}}} right) ^ {6} right) + epsilon _ {LJ} & r_ {ij } <2 ^ {1/6} sigma _ {ij} 0 & r_ {ij}> 2 ^ {1/6} sigma _ {ij} end {případů}}}

Tady, ${ displaystyle epsilon _ {LJ}}$ je Lennard-Jonesův energetický parametr a ${ displaystyle sigma _ {ij} = ( sigma _ {i} + sigma _ {j}) / 2}$ je průměr jednotlivých parametrů vzdálenosti Lennard-Jones pro částice i a j. Použití zkrácené formy potenciálu je výpočetně efektivní a zároveň zabraňuje překrývání nebo splynutí iontů, což by bylo zjevně nefyzické.

Interakce iont-protein

Dostupnost rentgenových krystalografických měření s vysokým rozlišením molekulární struktury poskytuje informace o typu a umístění všech atomů, které tvoří protein. V BioMOCA jsou atomy bílkovin modelovány jako statické bodové náboje vložené do konečného objemu nepřístupného pro ionty a spojeného s uživatelem definovaným dielektrickým koeficientem. Kromě toho je k dispozici řada parametrů silového pole, které poskytují informace o náboji a poloměrech atomů v různých skupinách aminokyselin. Spojení molekulární struktury a silových polí poskytuje souřadnice, poloměry a náboj každého atomu v proteinovém kanálu. BioMOCA používá tyto informace ve standardním formátu PQR (Position-Charge-Radius) k mapování proteinového systému do obdélníkové mřížky.

V ideálním případě mají sterické interakce mezi atomy proteinu a ionty ve vodném médiu využít odpudivý potenciál Lennard-Jones aby se zabránilo pronikání iontů do proteinu. Protože tento přístup by mohl přidat značné zatížení množství výpočtů, je zvolen jednodušší přístup, který považuje povrchy proteinů za předem stanovené hranice tvrdé stěny. Mnoho nedávných open source balíků molekulární biologie má zabudovaná zařízení, která určují objem přístupný iontům v proteinovém systému. Schéma Adaptive Poisson Boltzmann Solver (APBS)^[10] byla začleněna do BioMOCA za účelem získání přístupné oblasti objemu a tedy rozdělení simulační domény do souvislých oblastí.

Iony jsou považovány za látky, které mají přístup k proteinovým a lipidovým oblastem, a pokud jakýkoli bod v konečné velikosti iontové sféry překročí hranici proteinu nebo membrány, předpokládá se kolize a iont se odráží difuzně.

Interakce iont-voda

Jako přístup se sníženými částicemi BioMOCA nahrazuje explicitní molekuly vody pozadím kontinua a zpracovává interakce iontů a vody pomocí metody BTMC, ve které by měly být zvoleny vhodné rychlosti rozptylu. Jinými slovy, iontové trajektorie jsou náhodně přerušeny rozptylovými událostmi, které představují ionty difúzní pohyb ve vodě.^[1] Mezi těmito rozptylovými událostmi následují ionty newtonovské síly. Bezplatné letové časy, T_F, jsou generovány statisticky z celkové rychlosti rozptylu podle

{ displaystyle - ln (r) = int _ {0} ^ {T_ {f}} lambda ({ vec {p}} (t)) , dt}

kde r je náhodné číslo rovnoměrně rozložené na jednotkovém intervalu. ${ displaystyle lambda}$ , funkce hybnost, je součet rozptyl sazba pro všechny srážka mechanismy. Na konci každého volného letu je rychlost iontů náhodně vybrána z Maxwellovy distribuce. Jelikož správný rozptylový mechanismus pro interakce iontů a vody v nepropustných roztocích elektrolytu ještě nebyl vyvinut, je v našem modelu použita rychlost rozptylu závislá na poloze spojená s lokální difuzivitou. Tato závislost na poloze pochází ze skutečnosti, že molekuly vody mohou mít různé pořadí organizace v různých oblastech, což ovlivní rychlost rozptylu.

Difuzivita závislá na poloze

Je všeobecně přijímáno, že ionty a molekuly vody nemají v omezených oblastech stejnou pohyblivost nebo difuzivitu jako hromadné.^[2]^[6] Ve skutečnosti je pravděpodobnější, že dojde ke snížení v efektivní mobilita iontů v iontových kanálech.^[5] V metodách se sníženými částicemi, kde se voda v kanálu považuje za implicitní pozadí kontinua, je potřeba průměrná iontová mobilita, aby se odhalilo, jak mohou ionty difundovat v důsledku elektrostatické síly a náhodné události. V simulacích Transport Monte Carlo je celková rychlost rozptylu ( ${ displaystyle lambda}$ ), předpokládá se, že je výsledkem pouze interakcí iontů a vody; to souvisí s iontovou difuzivitou s výrazem

{ displaystyle lambda = { frac {kT} {mD}}}

kde m je hmotnost iontu a D je jeho difúzní konstanta. Jak naznačuje rovnice, snížená difuzivita iontů uvnitř lumen kanálu způsobí zvýšený výskyt událostí rozptylu.

Hydratační skořápky

Kromě toho, že má difuzní účinek na iontový transport, molekuly vody také tvoří hydratační skořápky kolem jednotlivých iontů kvůli jejich polární povaze. Hydratační obal nejen chrání energii iontů před jinými ionty, ale také moduluje funkci radiálního rozložení iontů, což způsobuje tvorbu vrcholů a koryt. Průměrná minimální vzdálenost mezi dvěma ionty se zvyšuje, protože mezi nimi je vždy přítomna alespoň jedna vrstva molekul vody, která působí jako fyzický odstrašující prostředek zabraňující tomu, aby se dva ionty dostaly příliš blízko sebe, a to způsobem, který je podobný rozsah odpudivá složka Lennard-Jonesova potenciálu.

Teorie hydratačních skořápek je v literatuře fyzikální chemie dobře rozvinutá, vyžaduje se však jednoduchý model, který zachycuje základní účinky s co nejmenší výpočetní režií. Z tohoto důvodu stejný párový potenciál diskutovaný Im a Rouxem^[11] je implementován tak, aby zahrnoval účinek hydratačních skořápek.

{ displaystyle U_ {hy} = c_ {0} exp left ({ frac {c_ {1} -r} {c_ {2}}} right) cos (c_ {3} (c_ {1} - r) pi) + c_ {4} vlevo ({ frac {c_ {1}} {r}} vpravo) ^ {6}}

Koeficienty C_i byly stanoveny empiricky pro 1 M KCl řešení, pomocí simulací MD k porovnání funkcí radiální distribuce iontů s rovnováhou Simulace Monte Carlo. Bylo zjištěno, že účinek hydratačních skořápek je důležitý v simulacích při vyšších koncentracích solí, kde je pozorováno nasycení vodivosti mnoha iontových kanálů, mezi nimi i porinu, jak se dále zvyšuje koncentrace solí v elektrolytických lázních. Dřívější simulace, které neobsahovaly model hydratačních skořápek, nereprodukovaly chování nasycení vodivosti. To naznačuje další odpudivý potenciál působící k zabránění hromadění iontů, a tedy omezující koncentraci iontů a hustotu proudu v omezeném prostoru pórů i při vysoké koncentraci solí v lázni. Když byl zahrnut odpudivý potenciál, střední kanál vodivost bylo pozorováno.

Podmínky a metody

Okrajové podmínky

Elektrické a fyziologické vlastnosti iontových kanálů se experimentálně měří vložením kanálu do lipidové membrány oddělující dvě lázně obsahující roztoky specifické koncentrace. Konstantní elektrostatické předpětí se aplikuje na kanál ponořením elektrod do dvou lázní. Formulování okrajové podmínky které přesně představují tyto kontaktní oblasti, mohou vyžadovat enormně velké oblasti lázně a je to náročný úkol. Za délkou Debye od membrány se elektrostatický potenciál a hustoty iontů znatelně nemění. Tento předpoklad byl podpořen výsledky dříve prezentovaných výsledků kontinua.^[12] Pro typické koncentrace solí používané v simulacích iontových kanálů platí Délka debye je řádově 10 Å. Pomocí předpokladu, Dirichletovy okrajové podmínky jsou kladeny na potenciál ve dvou hraničních rovinách domény, které jsou příčné ke kanálu, přičemž je třeba dbát na to, aby tyto roviny byly dostatečně daleko od membrány.

Dalším problémem při duplikování experimentálních podmínek je problém udržování pevné hustoty náboje ve dvou lázních. Tento problém je léčen udržováním specifikované hustoty ve dvou nárazníkových oblastech vyčnívajících z hraniční roviny směrem k membráně. Na začátku simulací se vypočítá počet iontů potřebných k udržení hustoty ve dvou oblastech pufru. Počet iontů v těchto pufrech je vzorkován během celé simulace a iont je vstřikován, kdykoli je pozorován deficit. Počáteční rychlost vstřikované částice se určuje podle maxwellovského rozdělení. Ionty mohou opustit systém pouze opuštěním dvou Dirichletových hraničních rovin a iont není z těchto oblastí pufru uměle odstraněn. Odrazy od Neumannovy hraniční roviny jsou považovány za elastické odrazy.

Multi-mřížky a metoda mřížkového zaostřování

Ve většině metod simulace iontových kanálů pochází hlavní výpočetní náklady z výpočtu elektrostatických sil působících na ionty. Například v modelech kontinua, kde iontová hustota existují spíše než explicitní ionty, elektrostatický potenciál se počítá samo-konzistentním způsobem řešením Poissonovy rovnice. V simulacích MD naopak elektrostatické síly působící na částice se počítají explicitním vyhodnocením termínu Coulombické síly, často rozdělením elektrostatických sil krátkého a dlouhého dosahu, aby je bylo možné vypočítat různými metodami. V modelu, jako je metoda se sníženými částicemi, jsou dlouhodobé elektrostatické síly vyhodnoceny řešením Poissonova rovnice a posílení takto získaných sil komponentou krátkého dosahu. Řešením Poissonovy rovnice je možné samostatně důsledně zahrnout síly vyplývající ze zkreslení do systému, zatímco v simulacích MD je obtížné se touto otázkou zabývat.

V současné době jsou v BioMOCA implementovány dva Poissonovy řešiče založené na metoda konečné diference. Jeden používá předem upravený Konjugované přechodové schéma (pCG) a používá se ve výchozím nastavení. Pozdější je vypůjčen od řešitele APBS, který používá schéma V-multi-grid. Kromě numerického přístupu k řešení Poissonovy rovnice je hlavní rozdíl mezi těmito dvěma řešiteli v tom, jak řeší permitivita v systému. V prvním řešiči je každé buňce v mřížce přiřazena dielektrická hodnota, zatímco v řešiči APBS jsou na uzlech mřížky definovány dielektrické koeficienty. Jak již bylo řečeno, v řešení pCG se používá metoda integrace boxu, která zpracovává Poissonovu rovnici nejpřesnějším způsobem. I když byl ve vývoji plně multigridový řešič založený na metodě integrace boxů, existuje čistý způsob, jak znovu použít již existující kód a zacházet se systémy iontových kanálů.

Simulace iontových kanálů vyžadují přítomnost velkých oblastí lázně pro přesné ošetření screeningu.^[1] Existence takových oblastí lázně zvětšuje síťovou doménu Poissonovy rovnice a vede buď k velkému počtu bodů mřížky s jemným rozlišením mřížky, nebo k malému počtu bodů mřížky s velmi hrubou diskretizací. Z objemových simulací postačuje hrubá síť pro popis lázní pomocí P³Schéma M. V doméně kanálu je však vyžadováno jemné rozlišení kvůli vysoce nabité povaze těchto oblastí a přítomnosti prostorově se měnících dielektrických oblastí. Kromě konečného zájmu je studovat chování kanálu z hlediska iontů propustnost, selektivita, hradlování, hustota atd. Jinými slovy, je lepší umístit více výpočetních zdrojů do oblasti kanálu a minimum v lázních, abyste snížili celkové výpočetní náklady a zrychlili simulace z týdnů na místo toho možná dny. Bylo vyvinuto schéma založené na metodě mřížkového zaostřování, které umožňuje výpočetně efektivní způsob uspokojení požadavku na velkou oblast lázně a jemné rozlišení mřížky v kanálu. Tato metodika je schopna mít více domén s jemnými oky, které mohou být potřebné k popisu vícepórových kanálů, jako je porf OmpF, nebo řady iontových kanálů sdílejících stejné oblasti lázně nebo dokonce s ještě jemnějšími oky uvnitř jemné sítě pro relativně velké kanály úzké iontové pasáže jako Kanál nikotinového receptoru.^[13]

První mřížka je hrubé pletivo překlenující celou problémovou doménu včetně oblastí lázní a oblasti kanálu. Druhá mřížka (a tak dále pro všechny ostatní mřížky, 3., 4. atd.) Je relativně mnohem jemnější síť, která překlenuje subdoménu systému obsahující oblast, která vyžaduje jemné rozlišení, jako je kanálový pór. Poissonova rovnice je nejprve vyřešena na hrubé síti se všemi Dirichletovými a Neumannovými okrajovými podmínkami, s přihlédnutím k použitému zkreslení. Dále okrajové podmínky pro sekundární oka se získají interpolací z prvního nebo předchozích řešení Poissonovy rovnice. Poissonova rovnice je znovu vyřešena pro jemnější sítě pomocí nových okrajových podmínek. Tímto způsobem lze generovat elektrostatická pole s různou diskretizací mřížky pro různé oblasti.

EMF a DBF

The elektromotorická síla (EMF) je měření energie potřebné k tomu, aby nabitá částice, jako je iont, procházela iontovým kanálem uloženým v membráně. Část této potenciální energetické bariéry je způsobena interakcí mezi křížením iontů a permanentními / částečnými náboji na proteinových zbytcích. Druhá část pochází z indukovaných dipólů v proteinovém / membránovém dielektrickém médiu a označuje se jako dielektrická mezní síla (DBF). Pro výpočet samotného DBF lze vypnout všechny statické náboje na proteinových zbytcích a protáhnout iont póry a vypočítat energetickou bariéru pomocí

{ displaystyle P_ {DBF} = int-d { hat {z}}. { vec {E}}}

Je důležité si uvědomit, že měření EMF nebo DBF jsou pouze kvalitativní měření, protože iont nemusí nutně procházet kanálem středem svého lumenu v přímé linii a je často doprovázen dalšími ionty pohybujícími se ve stejném nebo opačném směru, což dramaticky mění dynamiku systému. Navíc, na rozdíl od řízených výpočtů MD, kde se proteinové zbytky dynamicky přemisťují jako ionty nebo ionty, které se odrážejí přes kanál, je v našich výpočtech EMF nebo DBF protein modelován jako statické kontinuum, což dále ovlivňuje energetické výpočty kvantitativnějším způsobem. Dalším problémem, který navíc ovlivňuje měření, je absence molekul hydratace vody, které se pohybují s iontovou a štítovou částí svého náboje. Po výše uvedeném je stále důležité počítat EMF nebo DBF pro řešení selektivity kanálu nebo hradlování. Výpočet jedné z těchto dvou energetických bariér je v BioMOCA k dispozici jako volitelná výbava.

Vizualizace pomocí VMD

VMD vizualizace molekuly gramicidinu 1MAG spolu se strukturou generovanou BioMOCA, kde zelená představuje protein, červená oslovuje membránu (tj. Lipid) a fialová je kanál a levá a pravá lázeň

VMD^[14] byl vybaven možností načítání struktur BioMOCA. Toto je velmi užitečná funkce, protože je možné načíst jak proteinovou strukturu (tj. Soubor PDB nebo PQR), tak i struktury generované BioMOCA, aby bylo možné provést srovnání. Obrázek vpravo ukazuje, jak BioMOCA vygeneroval strukturu pro Gramicidinový kanál s membránou omotanou kolem ní. BioMOCA dále ukládá iontové trajektorie ve standardních formátech, aby je bylo možné později načíst do nástrojů pro molekulární vizualizaci, jako je VMD, a sledovat snímek po snímku ve formátu filmu.

Záznam trajektorií v binárním formátu

Kromě počítání počtu iontů procházejících kanálem je někdy žádoucí studovat jejich chování v různých oblastech kanálu. Takovými příklady by byla průměrná obsazenost iontů nebo jejich průměrná rychlost pohybu uvnitř kanálu nebo nanopóru. BioMOCA byl vybaven možností vysypávání každé polohy iontů, průměrných a okamžitých rychlostí, potenciál a kinetické energie, průměrné a okamžité posunutí a další informace v každém kroku (nebo několika krocích) simulací ve formátu ASCII, takže tyto informace o trajektorii by mohly být později studovány a shromážděny další statistiky. Z technického hlediska by však vyhodnocení těchto informací pro desítky iontů, dokonce i při každých několika stovkách časových kroků, mohlo zpomalit simulace a skončit s obrovskými soubory hromadícími se na desítky gigabajtů. Načítání takových souborů později z úložiště disku je také velmi časově náročný a výpočetně neefektivní postup. Kromě toho překódování numerických informací do ASCII formát nedrží přesnost svého stroje a má ztrátu přesnosti.

Řešení těchto problémů je ve skutečnosti snadný úkol a je jednoduše se jim vyhnout ASCII formát a místo toho použijte binární formát. Nejen, že zachovává přesnost stroje, ale také zápis a čtení do systému souborů je mnohem rychlejší. Výpočetní režie pro výpis trajektorií se stává zanedbatelnou a soubory trajektorií se zmenšují přibližně o dva řády menší. Nevýhodou může být, že programování a dekódování dat by mohlo být velmi složité, ale jakmile to bude provedeno správně a opatrně, výhody použití binárního formátu stojí za to. BioMOCA je nyní vybaven nástroji pro záznam informací o trajektorii dovnitř binární formát.

Viz také

Reference

^ ^A ^b ^C ^d van der Straaten, T. A.; Kathawala, G .; Trellakis, A .; Eisenberg §, R.S .; Ravaioli, U. (2005-02-15). „BioMOCA - Boltzmannův transportní model Monte Carlo pro simulaci iontových kanálů“. Molekulární simulace. Informa UK Limited. 31 (2–3): 151–171. doi:10.1080/08927020412331308700. ISSN 0892-7022. S2CID 96166501.
^ ^A ^b C. Jacoboni, P. Lugli, The Monte Carlo Method for Semiconductor Device Simulation, Springer Verlag, New York (1989)
^ ^A ^b R. Hockney, J. Eastwood, Počítačová simulace pomocí částic, McGraw-Hill, New York (1981)
^ ^A ^b Toghraee, Reza; Mashl, R. Jay; Lee, Kyu Il; Jakobsson, Eric; Ravaioli, Umberto (2009). „Simulace přenosu náboje v iontových kanálech a nanopórech s anizotropní permitivitou“. Journal of Computational Electronics. Springer Science and Business Media LLC. 8 (2): 98–109. doi:10.1007 / s10825-009-0272-4. ISSN 1569-8025. PMC 2863032. PMID 20445807.
^ ^A ^b Warshel, Arieh; Russell, Stephen T. (1984). "Výpočty elektrostatických interakcí v biologických systémech a v řešeních". Čtvrtletní recenze biofyziky. Cambridge University Press (CUP). 17 (3): 283–422. doi:10.1017 / s0033583500005333. ISSN 0033-5835. PMID 6098916.
^ ^A ^b Schutz, Claudia N .; Warshel, Arieh (2001). "Jaké jsou dielektrické" konstanty "proteinů a jak ověřit elektrostatické modely?". Proteiny: struktura, funkce a genetika. Wiley. 44 (4): 400–417. doi:10,1002 / prot. 1106. ISSN 0887-3585. PMID 11484218. S2CID 9912122.
^ Warshel, Arieh; Papazyan, Arno (1998). "Elektrostatické efekty v makromolekulách: základní pojmy a praktické modelování". Aktuální názor na strukturní biologii. Elsevier BV. 8 (2): 211–217. doi:10.1016 / s0959-440x (98) 80041-9. ISSN 0959-440X. PMID 9631295.
^ Roux, Benoît; Allen, Toby; Bernèche, Simon; Im, Wonpil (2004). „Teoretické a výpočetní modely biologických iontových kanálů“ (PDF). Čtvrtletní recenze biofyziky. Cambridge University Press (CUP). 37 (1): 15–103. doi:10.1017 / s0033583504003968. ISSN 0033-5835. PMID 17390604.
^ S. Selberherr, Analysis and Simulation of Semiconductor Devices, New York, Springer-Verlag Wien, (1984). ISBN 3-211-81800-6
^ Baker, N. A .; Září D .; Holst, M. J .; McCammon, J. A. (2001). „Adaptivní víceúrovňové řešení konečných prvků Poisson-Boltzmannovy rovnice na masivně paralelních počítačích“. IBM Journal of Research and Development. IBM. 45 (3.4): 427–438. doi:10.1147 / rd.453.0427. ISSN 0018-8646.
^ Im, Wonpil; Roux, Benoı̂t (2002). „Prostupnost iontů a selektivita OmpF porinu: teoretická studie založená na molekulární dynamice, Brownově dynamice a teorii elektrodifúze kontinua“. Journal of Molecular Biology. Elsevier BV. 322 (4): 851–869. doi:10.1016 / s0022-2836 (02) 00778-7. ISSN 0022-2836. PMID 12270719.
^ T. A. van der Straaten, J. M. Tang, U. Ravaioli, R. S. Eisenberg a N. Aluru, J. Comp. Zvolit. 2, 29 (2003)
^ Wang, Hai-Long; Toghraee, Reza; Papke, David; Cheng, Xiao-Lin; McCammon, J. Andrew; Ravaioli, Umberto; Sine, Steven M. (2009). „Jednokanálový proud procházející nikotinovým receptorem produkovaný uzavřením vazebné stránky C-Loop“. Biofyzikální deník. Elsevier BV. 96 (9): 3582–3590. doi:10.1016 / j.bpj.2009.02.020. ISSN 0006-3495. PMC 2711404. PMID 19413963.
^ „VMD - Visual Molecular Dynamics“. www.ks.uiuc.edu.

[Straaten-1] A ^b ^C ^d van der Straaten, T. A.; Kathawala, G .; Trellakis, A .; Eisenberg §, R.S .; Ravaioli, U. (2005-02-15). „BioMOCA - Boltzmannův transportní model Monte Carlo pro simulaci iontových kanálů“. Molekulární simulace. Informa UK Limited. 31 (2–3): 151–171. doi:10.1080/08927020412331308700. ISSN 0892-7022. S2CID 96166501.

[Jacoboni-2] A ^b C. Jacoboni, P. Lugli, The Monte Carlo Method for Semiconductor Device Simulation, Springer Verlag, New York (1989)

[Hockney-3] A ^b R. Hockney, J. Eastwood, Počítačová simulace pomocí částic, McGraw-Hill, New York (1981)

[Reza-4] A ^b Toghraee, Reza; Mashl, R. Jay; Lee, Kyu Il; Jakobsson, Eric; Ravaioli, Umberto (2009). „Simulace přenosu náboje v iontových kanálech a nanopórech s anizotropní permitivitou“. Journal of Computational Electronics. Springer Science and Business Media LLC. 8 (2): 98–109. doi:10.1007 / s10825-009-0272-4. ISSN 1569-8025. PMC 2863032. PMID 20445807.

[Warshel-5] A ^b Warshel, Arieh; Russell, Stephen T. (1984). "Výpočty elektrostatických interakcí v biologických systémech a v řešeních". Čtvrtletní recenze biofyziky. Cambridge University Press (CUP). 17 (3): 283–422. doi:10.1017 / s0033583500005333. ISSN 0033-5835. PMID 6098916.

[Schutz-6] A ^b Schutz, Claudia N .; Warshel, Arieh (2001). "Jaké jsou dielektrické" konstanty "proteinů a jak ověřit elektrostatické modely?". Proteiny: struktura, funkce a genetika. Wiley. 44 (4): 400–417. doi:10,1002 / prot. 1106. ISSN 0887-3585. PMID 11484218. S2CID 9912122.

[Warshel2-7] Warshel, Arieh; Papazyan, Arno (1998). "Elektrostatické efekty v makromolekulách: základní pojmy a praktické modelování". Aktuální názor na strukturní biologii. Elsevier BV. 8 (2): 211–217. doi:10.1016 / s0959-440x (98) 80041-9. ISSN 0959-440X. PMID 9631295.

[Roux-8] Roux, Benoît; Allen, Toby; Bernèche, Simon; Im, Wonpil (2004). „Teoretické a výpočetní modely biologických iontových kanálů“ (PDF). Čtvrtletní recenze biofyziky. Cambridge University Press (CUP). 37 (1): 15–103. doi:10.1017 / s0033583504003968. ISSN 0033-5835. PMID 17390604.

[Selberherr-9] S. Selberherr, Analysis and Simulation of Semiconductor Devices, New York, Springer-Verlag Wien, (1984). ISBN 3-211-81800-6

[Baker-10] Baker, N. A .; Září D .; Holst, M. J .; McCammon, J. A. (2001). „Adaptivní víceúrovňové řešení konečných prvků Poisson-Boltzmannovy rovnice na masivně paralelních počítačích“. IBM Journal of Research and Development. IBM. 45 (3.4): 427–438. doi:10.1147 / rd.453.0427. ISSN 0018-8646.

[Im-11] Im, Wonpil; Roux, Benoı̂t (2002). „Prostupnost iontů a selektivita OmpF porinu: teoretická studie založená na molekulární dynamice, Brownově dynamice a teorii elektrodifúze kontinua“. Journal of Molecular Biology. Elsevier BV. 322 (4): 851–869. doi:10.1016 / s0022-2836 (02) 00778-7. ISSN 0022-2836. PMID 12270719.

[Straaten37-12] T. A. van der Straaten, J. M. Tang, U. Ravaioli, R. S. Eisenberg a N. Aluru, J. Comp. Zvolit. 2, 29 (2003)

[Hai-Long-13] Wang, Hai-Long; Toghraee, Reza; Papke, David; Cheng, Xiao-Lin; McCammon, J. Andrew; Ravaioli, Umberto; Sine, Steven M. (2009). „Jednokanálový proud procházející nikotinovým receptorem produkovaný uzavřením vazebné stránky C-Loop“. Biofyzikální deník. Elsevier BV. 96 (9): 3582–3590. doi:10.1016 / j.bpj.2009.02.020. ISSN 0006-3495. PMC 2711404. PMID 19413963.

[ks-14] „VMD - Visual Molecular Dynamics“. www.ks.uiuc.edu.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]