Besipirdin - Besipirdine

Besipirdin
Besipirdinová struktura.png
Klinické údaje
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Obecně: neplánované
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC16H17N3
Molární hmotnost251.333 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Besipirdin (besipirdin hydrochlorid nebo HP749), indolem substituovaný analog 4-aminopyridinu, je nootropní lék vyvinutý pro léčbu Alzheimerova choroba (INZERÁT).[1][2]

Dějiny

Besipirdin byl poprvé zvažován pro léčbu obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD ). Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. (Hoecst AG) podala v červenci 1993 patent na ochranu použití N- (pyridinyl) -lH-indol-l-aminů, včetně besipirdinu, k léčbě OCD, podloženou předběžnými údaji získanými ze studií na potkanech US patent 5356910 A . V roce 1995 podala společnost Hoechst AG patent na ochranu výroby besipirdinu, tentokrát popisující jeho vlastnosti zvyšující paměť, analgetické a antidepresivní vlastnosti Americký patent 5459274 A . S rostoucím výzkumem besipirdinu, který odhaloval jeho účinky na cholinergní systém, podala společnost Hoechst AG v následujícím roce patent na ochranu substituovaných n- (pyrrol-1-yl) pyridinaminů jako antikonvulzivních látek.A1 WO přihláška 1997004777 AI „Huger FP, Kongasamut S, Smith CP, Tang L,„ Use off nesubstituované a substituované n- (pyrrol-l-yl) pyridinaminy jako antikonvulzivní látky “, publikováno 13. 2. 1997, přidělené společnosti Hoechst Marion Roussel Inc . Uprostřed klinických studií fáze II s besipirdinem u Alzheimerovy choroby se společnost Hoechst AG spojila s Rhône-Poulenc S.A. založit Aventis Pharma Limited. Pod novou společností Aventis besipirdin nakonec selhal v klinických studiích fáze III kvůli závažným kardiovaskulárním vedlejším účinkům pozorovaným u několika pacientů v samostatných studiích.[1][3] V lednu 2004 UroGene získala od společnosti Aventis výhradní práva na vývoj a komercializaci besipirdinu za účelem studia jeho aplikace v urologiiA1 WO přihláška 2005035496 A1 „Dubberke S, Hanna RD, Lee GE, Mueller-Lehar J, Utz R, Weiberth F,„ Proces přípravy n-amino substituovaných heterocyklických sloučenin “, publikováno 21. 4. 2005, přiděleno společnosti Aventis Pharma Inc . V únoru 2007 podala společnost UroGene vlastní patent chránící krystalickou formu besipirdin chlorhydrátu, jeho výrobní proces a jeho aplikace ve farmaceutické oblasti. Lék v současné době prochází vývojem fáze III pro léčbu dysfunkcí dolních močových cestA2 WO přihláška 2007096777 A2 „Bienayme H, Ferte J,„ Krystalová forma besipirdin chlorhydrátu, způsob přípravy a jeho použití “, publikováno 30. 8. 2007, přiděleno urogenu .

Mechanismus akce

Jako člen aminopyridin třídy, besipirdin zvyšuje uvolňování acetylcholin blokováním M-kanály, napěťově řízený K.+ kanály, což zvyšuje excitaci neuronů depolarizací buňky.[1][3][4][5] Besipirdin navíc antagonizuje noradrenergikum α2 receptor, zvyšující se elektricky stimulované a spontánní [3H] uvolňování norepinefrinu z plátků kortikální tkáně a inhibuje absorpci norepinefrinu.[1][3][4][5][6][7] Přesná cesta dosud není známa, ale bylo prokázáno, že besipirdin neotevírá sodíkové kanály, takže jeho následným účinkem na uvolňování norepinefrinu může být Ca2+-nezávislý.[8] Dále, [3H] uvolňování norepinefrinu se zdá být závislé na frekvenci a koncentraci besipirdinu v tom, že vyšší frekvence stimulace způsobí inhibici závislou na koncentraci K závislou na napětí+ kanály, což vede k inhibici uvolňování norepinefrinu.[6][9]

Lékařské použití

Alzheimerova choroba

Nejúspěšnější léčbou AD byly strategie zaměřené na cholinergní aktivita v centrálním nervovém systému, jako inhibitory acetylcholinesterázy.[1] Další léčba se zaměřuje na adrenergní systém a bylo prokázáno, že zlepšují deficity paměti spojené s AD. Předpokládala se hypotéza, že současná léčba jak cholinergních, tak adrenergních deficitů bude účinnější než léčba zaměřená na jednotlivé systémy samotné. Ukázalo se, že besipirdin se zaměřuje na dysfunkční cholinergní a adrenergní systémy u Alzheimerovy choroby.[1][3][4][5] Bylo navrženo jako antikonvulzivum kvůli jeho adrenergním účinkům. Jeho účinky na cholinergní systém mohou zlepšit paměť a kognitivní deficity symptomatické pro AD.[6][10]

jiný

Besipirdin byl původně navržen jako léčba OCD kvůli jeho účinkům na adrenergní a serotonergní systémy.[11] "In vitro" studie besipirdinu ukázaly jeho účinnost v inhibice zpětného vychytávání serotoninu navíc zpětné vychytávání norepinefrinu.[9][11] „In vivo“ besipirdin vykazoval účinnost při snižování harmonogramem indukované polydipsie (SIP) u potkanů.[12] Antikonvulzivní vlastnosti této drogy nakonec vedly společnost Hoechst AG k jejímu pokračování v léčbě Alzheimerovy choroby. Po ukončení léčby v polovině 90. let byl besipirdin přehodnocen jako perorální léčba Přes aktivní močový měchýř (OAB) a v současné době prochází klinickými studiemi fáze III pod UroGene.[13][14] Zájem o besipirdin jako léčbu OAB vzbudily jeho známé účinky na adrenergní systém. V ojedinělých studiích vykazoval besipirdin větší účinnost než duloxetin na kapacitu močového měchýře, objem močení, interkontrační interval a zvýšení EMG aktivity pruhovaného svěrače.[13][15]

Farmakologie

Besipirdin primárně působí na zvýšení jak cholinergní, tak adrenergní neurotransmise v centrálním nervovém systému. Podává se orálně[2][3][4] při maximální tolerované dávce (MTD) 50 mg BID.[1][2][3][16] V klinických studiích fáze II byli pacientům podávány dávky besipirdinu 5 mg nebo 20 mg BID.[1][2][3] Jeho N-despropylový metabolit, P86-7480, vykazuje přechodné vazokonstrikční účinky a po intravenózním podání 0,1 mg / kg vyvolává u opic, potkanů ​​a psů presorický účinek 16 ± 4 mm Hg.[3][4][17]

Farmakokinetika

Farmakokinetika besipirdinu byla studována u opic při vědomí. Vypočítaný eliminační poločas (t1/2) besipirdinu a P86-7480 po perorálním podání dávek 10, 20 a 40 mg / kg je 7,4 ± 2,1 hodiny. T1/2 po intravenózním podání 10 mg / kg je 1,5 hodiny. Besipirdin je vylučován ledvinami v množství 0,13 ± 0,04 ml / min / kg; pouze 1% podané dávky se vylučuje nevyužito ledvinami.[4] U lidí se při použití dávek až 30 mg t1/2 besipirdinu a P86-7480 byly vypočteny jako 3 hodiny, respektive 5,5–7 hodin. Maximální plazmatické koncentrace besipirdinu a P86-7480 byly vypočteny jako 1,5–2 hodiny, respektive 2–3 hodiny.[3]

Nepříznivé účinky

Uvádí se, že besipirdin je dobře snášen. Závažnější nepříznivé účinky, jako např bradykardie a posturální hypotenze, může být výsledkem vysokého poměru adrenergní a cholinergní účinnosti způsobeného metabolitem P86-7480, který má přímé vazokonstrikční účinky.[1][3] Některé studie naznačují, že účinky besipirdinu na poznávání jsou reverzibilní po vysazení léčby, což naznačuje, že účinnost léku je primárně symptomatická a není neuroprotektivní.[1]

Všeobecné

  • Nevolnost a zvracení[3]
  • Suchá ústa[3]
  • Bolest hlavy[3]
  • Vyrážka[3]
  • Poruchy oka[3]
  • Frekvence moči[3]
  • Vředy v ústech[3]
  • Ztráta chuti k jídlu[1]
  • Závrať[1]
  • Parestézie[3]
  • Obecná bolest[3]

Kardiovaskulární

  • Bradykardie[3]
  • Posturální hypotenze[3]
  • Předčasné komorové kontrakce[3]
  • Angina[3]
  • Arytmie[3]

Gastrointestinální

  • Gastrointestinální porucha[3]
  • Nadýmání[3]
  • Zácpa[3]

Spát

Psychologický

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q Huff, F. J .; Antuono, P. G .; Delagandara, J. E .; McDonald, M. A .; Cutler, N.R .; Cohen, S. R .; Green, R. C .; Zemlan, F. P .; Crismon, M. L .; Alter, M; Shipley, J. E .; Reichman, W. E. (1996). "Léčba a abstinenční studie besipirdinu u Alzheimerovy choroby". Alzheimerova choroba a související poruchy. 10 (2): 93–102. doi:10.1097/00002093-199601020-00007. PMID  8727171.
  2. ^ A b C d Hsu, R. S .; Dileo, E. M .; Chesson, S. M .; Klein, J. T .; Effland, R. C. (1991). „Stanovení HP 749, potenciálního terapeutického činidla pro Alzheimerovu chorobu, v plazmě pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie“. Journal of Chromatography. 572 (1–2): 352–9. doi:10.1016/0378-4347(91)80503-5. PMID  1818073.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac Sramek, J. J .; Viereck, C .; Jacob Huff, F .; Wardle, T .; Hourani, J .; Stewart, J. A .; Cutler, N. R. (1995). "A" přemostění "(bezpečnost / tolerance) studie besipirdin hydrochloridu u pacientů s Alzheimerovou chorobou". Humanitní vědy. 57 (12): 1241–8. doi:10.1016 / 0024-3205 (95) 02068-T. PMID  7674813.
  4. ^ A b C d E F Hubbard, J. W .; Hsu, R. S .; Griffiths, L; Natarajan, C; Dean, R; Dileo, E. M .; Hintze, T. H. (1995). „Farmakokinetika a kardiovaskulární farmakodynamika HP 749 (besipirdin HCl) a metabolitu P86-7480 u opice při vědomí“. Journal of Clinical Pharmacology. 35 (7): 688–96. doi:10.1002 / j.1552-4604.1995.tb04109.x. PMID  7560249.
  5. ^ A b C Klein, J. T .; Davis, L; Olsen, G. E .; Wong, G. S .; Huger, F. P .; Smith, C. P .; Petko, W. W .; Cornfeldt, M; Wilker, J. C .; Blitzer, R. D .; Landau, E; Haroutunian, V; Martin, L. L .; Effland, R. C. (1996). „Syntéza a vztahy mezi strukturou a aktivitou N-propyl-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-aminu (besipirdinu) a příbuzných analogů jako potenciálních terapeutických činidel pro Alzheimerovu chorobu“. Journal of Medicinal Chemistry. 39 (2): 570–81. doi:10.1021 / jm9506433. PMID  8558529.
  6. ^ A b C Tang, L .; Kongsamut, S. (1996). „Frekvenčně závislá inhibice uvolňování neurotransmiterů besipirdinem a HP 184“. European Journal of Pharmacology. 300 (1–2): 71–4. doi:10.1016/0014-2999(96)00002-7. PMID  8741167.
  7. ^ Francis, P. T .; Palmer, A. M .; Snape, M; Wilcock, G. K. (1999). „Cholinergní hypotéza Alzheimerovy choroby: přehled pokroku“. Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie. 66 (2): 137–47. doi:10.1136 / jnnp.66.2.137. PMC  1736202. PMID  10071091.
  8. ^ Wagner, K. D .; Teicher, M. H. (1991). "Lithium a vypadávání vlasů v dětství". Psychosomatika. 32 (3): 355–6. doi:10.1016 / S0033-3182 (91) 72077-X. PMID  1909035.
  9. ^ A b Smith, C. P .; Huger, F. P .; Petko, W .; Kongsamut, S. (1994). „HP 749 zvyšuje na vápníku nezávislé uvolňování [3H] norepinefrinu z krysích kortikálních řezů a synaptosomů“. Neurochemický výzkum. 19 (10): 1265–70. doi:10.1007 / BF01006816. PMID  7891842.
  10. ^ Tang, L; Smith, C. P .; Huger, F. P .; Kongsamut, S (1995). "Účinky besipirdinu na napěťově závislý sodíkový kanál". British Journal of Pharmacology. 116 (5): 2468–72. doi:10.1111 / j.1476-5381.1995.tb15097.x. PMC  1909035. PMID  8581286.
  11. ^ A b Woods-Kettelberger, A. T .; Smith, C. P .; Corbett, R; Szewczak, M. R .; Roehr, J. E.; Bores, G. M .; Klein, J. T .; Kongsamut, S (1996). „Besipirdin (HP 749) snižuje plánovanou polydipsii u potkanů.“ Bulletin výzkumu mozku. 41 (2): 125–30. doi:10.1016 / s0361-9230 (96) 00163-3. PMID  8879677.
  12. ^ Platt, B; Beyer, C.E .; Schechter, L. E.; Rosenzweig-Lipson, S (2008). „Schedule-Induced Polydipsia: A Rat Model of Obsessive-Compulsive Disorder“. V Jacqueline N. Crawley (ed.). Současné protokoly v neurovědě. Kapitola 9. s. Jednotka 9.27. doi:10.1002 / 0471142301.ns0927s43. ISBN  0-471-14230-1. PMID  18428677.
  13. ^ A b Pérez-Martínez, F. C .; Vela-Navarrete, R; Virseda, J; Ocaña, A. V .; Lluel, P; Rekik, M; Bienaymé, H; Ferté, J; Attali, P; Palea, S (2011). „Králík v anestézii halotanem: Nový experimentální model pro testování účinků besipirdinu a duloxetinu na funkci dolních močových cest“. Urologia Internationalis. 86 (2): 210–9. doi:10.1159/000321226. PMID  21071917.
  14. ^ Sacco E, Bientinesi R (duben 2012). „Budoucí perspektiva v možnostech farmakologické léčby syndromu hyperaktivního močového měchýře“. Evropská urologická revize. 7 (2): 120–6.
  15. ^ Haab F, Vela-Navarrete R, Perez-Martinez F, Castilla-Reparaz C, Ferte J, Bienayme H, Attali P. "Účinky besipirdinu na podráždění močového měchýře vyvolané kyselinou octovou u králíků. Srovnání s duloxetinem" (PDF). ICS.
  16. ^ Cutler, N.R .; Šramek, J. J .; Viereck, C .; Stewart, J .; Huff, F. J. (1995). "Tolerance a farmakodynamika besipirdinu u Alzheimerovy choroby". Biologická psychiatrie. 37 (9): 643. doi:10.1016 / 0006-3223 (95) 94593-L.
  17. ^ Hubbard, J. W .; Nordstrom, S. T .; Smith, C. P .; Brooks, K. M .; Laws-Ricker, L; Zhou, L; Vargas, H. M. (1997). „Alfa-adrenergní aktivita a kardiovaskulární účinky besipirdinu HCl (HP 749) a metabolitu P7480 in vitro a u potkana a psa při vědomí“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 281 (1): 337–46. PMID  9103515.