BET inhibitor - BET inhibitor

Inhibitory BET jsou skupinou léků, které reverzibilně váží bromodomény z Bromodoména a proteiny extra-terminálního motivu (BET) BRD2, BRD3, BRD4, a BRDT a zabránit interakci protein-protein mezi proteiny BET a acetylovanými histony a transkripčními faktory.[1][2]

Objev a vývoj

Thienodiazepin Inhibitory BET objevili vědci z Yoshitomi Pharmaceuticals (nyní Mitsubishi Tanabe Pharma ) na počátku 90. let a jejich potenciál jak protizánětlivých, tak protirakovinných látek.[3][4] Tyto molekuly však zůstaly do značné míry neznámé až do roku 2010, kdy došlo k oběhu JQ1 v Karcinom střední linie NUT[5] a I-BET 762 v sepse byly zveřejněny.[6] Od té doby byla popsána řada molekul, které jsou schopné cílit BET bromodomény.[7]

Byly popsány inhibitory BET, které jsou schopné rozlišovat mezi první a druhou bromodoménou proteinů BET (BD1 vs BD2). Dosud však nebyl popsán žádný inhibitor BET, který by mohl spolehlivě rozlišovat mezi členy rodiny BET (BRD2 vs BRD3 vs BRD4 vs BRDT).[8] Pouze v kontextu výzkumu bylo dosaženo zacílení na jednotlivé proteiny BET jejich mutací, aby byly citlivější na derivát JQ1 / I-BET 762.[9]

Mechanismus účinku

Zájem o použití inhibitorů BET u rakoviny začal pozorováním chromozomálních translokací zahrnujících geny BET BRD3 a BRD4 řídil patogenezi vzácnou rakovinu Karcinom střední linie NUT. Následný výzkum odhalil závislost některých forem Akutní myeloidní leukémie,[10][11] mnohočetný myelom a akutní lymfoblastická leukémie[12] na BET protein BRD4 a citlivost těchto rakovin na inhibitory BET. V mnoha případech exprese transkripčního faktoru podporujícího růst Moje C je blokován inhibitory BET.[13][14][15] BRD2 a BRD3 jsou funkčně nadbytečné a mohou být důležitější jako terapeutické cíle, než je oceňováno ve studiích, které jednotlivě vyčerpávají každý BET protein.[16]Nedávné studie také ukázaly, že inhibitory BET mohou pomoci při překonávání rezistence na jiné cílené terapie, pokud se používají v kombinovaných terapiích. Příklady zahrnují použití inhibitorů BET v kombinaci s Inhibitory y-sekretázy pro akutní lymfoblastickou leukémii T buněk a Inhibitor RAF (vemurafenib) pro melanomy rezistentní na inhibitor RAF nesoucí mutaci BRAFV600E.[17][18]

Specifické inhibitory BET

Inhibitory BET byly vyvinuty veřejně financovanými výzkumnými laboratořemi i farmaceutickými společnostmi GlaxoSmithKline, Oncoethix (zakoupil Merck & Co. v roce 2014[19]), Oncoethix,[20] Souhvězdí léčiv,[21] Resverlogix Corp[22] a epigenetika Zenith.[23] Pozoruhodné inhibitory BET zahrnují:

Cílení na BD1 i BD2 (bromodomény)

Selektivní cílení na BD1

Selektivní cílení BD2

Inhibitory duální kinázy a bromodomény

Bivalentní inhibitory BET

Viz také

Reference

  1. ^ Garnier JM, Sharp PP, Burns CJ (únor 2014). "BET inhibitory bromodomény: přezkum patentu". Znalecký posudek na terapeutické patenty. 24 (2): 185–99. doi:10.1517/13543776.2014.859244. PMID  24261714.
  2. ^ Shi J, Vakoc ČR (červen 2014). „Mechanismy terapeutické aktivity inhibice BET bromodomény“. Molekulární buňka. 54 (5): 728–36. doi:10.1016 / j.molcel.2014.05.016. PMC  4236231. PMID  24905006.
  3. ^ JP 2008156311 
  4. ^ JP H0228181 
  5. ^ Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, Shen Y, Smith WB, Fedorov O, Morse EM, Keates T, Hickman TT, Felletar I, Philpott M, Munro S, McKeown MR, Wang Y, Christie AL, West N, Cameron MJ „Schwartz B, Heightman TD, La Thangue N, francouzská CA, Wiest O, Kung AL, Knapp S, Bradner JE (prosinec 2010). „Selektivní inhibice BET bromodomén“. Příroda. 468 (7327): 1067–73. Bibcode:2010Natur.468.1067F. doi:10.1038 / nature09504. PMC  3010259. PMID  20871596.
  6. ^ Nicodeme E, Jeffrey KL, Schaefer U, Beinke S, Dewell S, Chung CW, Chandwani R, Marazzi I, Wilson P, Coste H, White J, Kirilovsky J, Rice CM, Lora JM, Prinjha RK, Lee K, Tarakhovsky A (Prosinec 2010). „Potlačení zánětu syntetickým napodobeninou histonu“. Příroda. 468 (7327): 1119–23. Bibcode:2010Natur.468.1119N. doi:10.1038 / nature09589. PMC  5415086. PMID  21068722.
  7. ^ Picaud S, Da Costa D, Thanasopoulou A, Filippakopoulos P, Fish PV, Philpott M, Fedorov O, Brennan P, Bunnage ME, Owen DR, Bradner JE, Taniere P, O'Sullivan B, Müller S, Schwaller J, Stankovic T , Knapp S (červen 2013). „PFI-1, vysoce selektivní inhibitor proteinové interakce, zaměřený na BET bromodomény“. Výzkum rakoviny. 73 (11): 3336–46. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3292. PMC  3673830. PMID  23576556.
  8. ^ Filippakopoulos P, Knapp S (květen 2014). „Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation“. Recenze přírody. Objev drog. 13 (5): 337–56. doi:10.1038 / nrd4286. PMID  24751816.
  9. ^ Baud MG, Lin-Shiao E, Cardote T, Tallant C, Pschibul A, Chan KH, Zengerle M, Garcia JR, Kwan TT, Ferguson FM, Ciulli A (říjen 2014). „Chemická biologie. Přístup„ hrboly a díry “k inženýrské řízené selektivitě chemických sond BET na bázi bromodomény“. Věda. 346 (6209): 638–41. doi:10.1126 / science.1249830. PMC  4458378. PMID  25323695.
  10. ^ Dawson MA, Prinjha RK, Dittmann A, Giotopoulos G, Bantscheff M, Chan WI, Robson SC, Chung CW, Hopf C, Savitski MM, Huthmacher C, Gudgin E, Lugo D, Beinke S, Chapman TD, Roberts EJ, Soden PE , Auger KR, Mirguet O, Doehner K, Delwel R, Burnett AK, Jeffrey P, Drewes G, Lee K, Huntly BJ, Kouzarides T (říjen 2011). „Inhibice náboru BET na chromatin jako účinná léčba leukémie fúzí MLL“. Příroda. 478 (7370): 529–33. Bibcode:2011Natur.478..529D. doi:10.1038 / příroda10509. PMC  3679520. PMID  21964340.
  11. ^ Zuber J, Shi J, Wang E, Rappaport AR, Herrmann H, Sison EA, Magoon D, Qi J, Blatt K, Wunderlich M, Taylor MJ, Johns C, Chicas A, Mulloy JC, Kogan SC, Brown P, Valent P „Bradner JE, Lowe SW, Vakoc CR (srpen 2011). „RNAi screen identifikuje Brd4 jako terapeutický cíl při akutní myeloidní leukémii“. Příroda. 478 (7370): 524–8. Bibcode:2011Natur.478..524Z. doi:10.1038 / příroda10334. PMC  3328300. PMID  21814200.
  12. ^ Da Costa D, Agathanggelou A, Perry T, Weston V, Petermann E, Zlatanou A, Oldreive C, Wei W, Stewart G, Longman J, Smith E, Kearns P, Knapp S, Stankovic T (červenec 2013). „Inhibice BET jako jediný nebo kombinovaný terapeutický přístup u primární pediatrické B-prekurzorové akutní lymfoblastické leukémie“. Journal of Cancer Blood. 3 (7): e126. doi:10.1038 / bcj.2013.24. PMC  3730202. PMID  23872705.
  13. ^ "Jay Bradner: Open-source výzkum rakoviny | Talk Video". TED.com. Citováno 2015-04-12.
  14. ^ Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, Sandy P, Balasubramanian S, Mele DA, Bergeron L, Sims RJ (říjen 2011). „Cílení na závislost MYC u rakoviny inhibicí BET bromodomén“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (40): 16669–74. Bibcode:2011PNAS..10816669M. doi:10.1073 / pnas.1108190108. PMC  3189078. PMID  21949397.
  15. ^ Alderton GK (září 2011). „Cílení na MYC? SÁZÍTE“. Recenze přírody. Objev drog. 10 (10): 732–3. doi:10.1038 / nrd3569. PMID  21959283.
  16. ^ Stonestrom AJ, Hsu SC, Jahn KS, Huang P, Keller CA, Giardine BM, Kadauke S, Campbell AE, Evans P, Hardison RC, Blobel GA (duben 2015). "Funkce proteinů BET v expresi erytroidního genu". Krev. 125 (18): 2825–34. doi:10.1182 / krev-2014-10-607309. PMC  4424630. PMID  25696920.
  17. ^ Korkut A, Wang W, Demir E, Aksoy BA, Jing X, Molinelli EJ, Babur Ö, Bemis DL, Onur Sumer S, Solit DB, Pratilas CA, Sander C (srpen 2015). „Poruchy biologie nominují kombinace léčiv v buňkách melanomu rezistentních na inhibitor RAF“. eLife. 4. doi:10,7554 / elife.04640. PMC  4539601. PMID  26284497.
  18. ^ Knoechel B, Roderick JE, Williamson KE, Zhu J, Lohr JG, Cotton MJ, Gillespie SM, Fernandez D, Ku M, Wang H, Piccioni F, Silver SJ, Jain M, Pearson D, Kluk MJ, Ott CJ, Shultz LD , Brehm MA, Greiner DL, Gutierrez A, Stegmaier K, Kung AL, Root DE, Bradner JE, Aster JC, Kelliher MA, Bernstein BE (duben 2014). „Epigenetický mechanismus rezistence na cílenou terapii u akutní lymfoblastické leukémie T buněk“. Genetika přírody. 46 (4): 364–70. doi:10,1038 / ng.2913. PMC  4086945. PMID  24584072.
  19. ^ „Společnost Merck získává společnost OncoEthix, soukromou onkologickou společnost, která vyvíjí nové inhibitory BET pro hematologické a solidní rakoviny | Informační kancelář Merck Home“. Mercknewsroom.com. 18. 12. 2014. Citováno 2015-04-12.
  20. ^ „Web“. Oncoethix. Citováno 2015-04-12.
  21. ^ „Stellar Science, Breakthrough Medicine - Constellation Pharmaceuticals“. Constellationpharma.com. Citováno 2015-04-12.
  22. ^ „Home - Resverlogix Corp“. Resverlogix.com. Citováno 2015-05-05.
  23. ^ McLure KG (červenec 2014). „Vývoj nejlepších inhibitorů BET ve své třídě pro onkologii a AI: od objevu po kliniku“ (PDF). EpiCongress.
  24. ^ Di Costanzo A, Del Gaudio N, Migliaccio A, Altucci L (září 2014). „Epigenetické léky proti rakovině: vyvíjející se krajina“. Archivy toxikologie. 88 (9): 1651–68. doi:10.1007 / s00204-014-1315-6. PMID  25085708.
  25. ^ GSK525762 klinické studie
  26. ^ Herait P, Dombret H, Thieblemont C, Facon T, Stathis A, Cunningham D, Palumbo A, Vey N, Michallet M, Recher C, Rezai K, Preudhomme C (2015). „Inhibitor O7.3BET-bromodoména (BRD) OTX015: Konečné výsledky části studie fáze I s hematologickými malignitami zaměřené na zjištění dávky“. Annals of Oncology. 26 Suppl 2: ii10. doi:10.1093 / annonc / mdv085.3.
  27. ^ „Selektivní inhibitory bromodomény s malými molekulami pro léčbu rakoviny a jiných nemocí“. Tensha Therapeutics. Citováno 2015-04-12.
  28. ^ Moros A, Rodríguez V, Saborit-Villarroya I, Montraveta A, Balsas P, Sandy P, Martínez A, Wiestner A, Normant E, Campo E, Pérez-Galán P, Colomer D, Roué G (říjen 2014). „Synergická protinádorová aktivita lenalidomidu s BET inhibitorem bromodomény CPI203 v bortezomib-rezistentním lymfomu z plášťových buněk“. Leukémie. 28 (10): 2049–59. doi:10.1038 / leu.2014.106. PMID  24721791. Archivovány od originál dne 18. dubna 2015.
  29. ^ "Hledání: inhibitor sázek - Výsledky seznamu - ClinicalTrials.gov". ClinicalTrials.gov. Citováno 1. června 2015.
  30. ^ Ntranos A, Casaccia P (červen 2016). „Bromodomény: Překlad slov acetylace lysinu do poranění a opravy myelinu“. Neurovědy Dopisy. 625: 4–10. doi:10.1016 / j.neulet.2015.10.015. PMC  4841751. PMID  26472704.
  31. ^ Gacias M, Gerona-Navarro G, Plotnikov AN, Zhang G, Zeng L, Kaur J, Moy G, Rusinova E, Rodriguez Y, Matikainen B, Vincek A, Joshua J, Casaccia P, Zhou MM (červenec 2014). „Selektivní chemická modulace genové transkripce podporuje progresi linie oligodendrocytů“. Chemie a biologie. 21 (7): 841–854. doi:10.1016 / j.chembiol.2014.05.009. PMC  4104156. PMID  24954007.
  32. ^ Picaud S, Wells C, Felletar I, Brotherton D, Martin S, Savitsky P, Diez-Dacal B, Philpott M, Bountra C, Lingard H, Fedorov O, Müller S, Brennan PE, Knapp S, Filippakopoulos P (prosinec 2013) . „RVX-208, inhibitor BET transkripčních regulátorů se selektivitou pro druhou bromodoménu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (49): 19754–9. Bibcode:2013PNAS..11019754P. doi:10.1073 / pnas.1310658110. PMC  3856850. PMID  24248379.
  33. ^ Faivre EJ, McDaniel KF, Albert DH, Mantena SR, Plotnik JP, Wilcox D, Zhang L, Bui MH, Sheppard GS, Wang L, Sehgal V, Lin X, Huang X, Lu X, Uziel T, Hessler P, Lam LT , Bellin RJ, Mehta G, Fidanze S, Pratt JK, Liu D, Hasvold LA, Sun C, Panchal SC, Nicolette JJ, Fossey SL, Park CH, Longenecker K, Bigelow L, Torrent M, Rosenberg SH, Kati WM, Shen Y (únor 2020). "Selektivní inhibice BD2 bromodomény BET proteinů u rakoviny prostaty". Příroda. 578 (7794): 306–310. doi:10.1038 / s41586-020-1930-8. PMID  31969702.
  34. ^ Dittmann A, Werner T, Chung CW, Savitski MM, Fälth Savitski M, Grandi P, Hopf C, Lindon M, Neubauer G, Prinjha RK, Bantscheff M, Drewes G (únor 2014). „Běžně používaná PI3-kinázová sonda LY294002 je inhibitor BET bromodomén“. ACS Chemická biologie. 9 (2): 495–502. doi:10.1021 / cb400789e. PMID  24533473.
  35. ^ Ciceri P, Müller S, O'Mahony A, Fedorov O, Filippakopoulos P, Hunt JP, Lasater EA, Pallares G, Picaud S, Wells C, Martin S, Wodicka LM, Shah NP, Treiber DK, Knapp S (duben 2014) . „Inhibitory duální kinázy a bromodomény pro racionálně navrženou polyfarmakologii“. Přírodní chemická biologie. 10 (4): 305–12. doi:10.1038 / nchembio.1471. PMC  3998711. PMID  24584101.
  36. ^ Bradbury RH, Callis R, Carr GR, Chen H, Clark E, Feron L, Glossop S, Graham MA, Hattersley M, Jones C, Lamont SG, Ouvry G, Patel A, Patel J, Rabow AA, Roberts CA, Stokes S Stratton N, Walker GE, Ward L, Whalley D, Whittaker D, Wrigley G, Waring MJ (září 2016). „Optimalizace řady bivalentních triazolopyridazinových bromodoménových a extraterminálních inhibitorů: Objev (3R) -4- [2- [4- [1- (3-methoxy- [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazin-6-yl) -4-piperidyl] fenoxy] ethyl] -l, 3-dimethylpiperazin-2-onu (AZD5153) ". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (17): 7801–17. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b00070. PMID  27528113.
  37. ^ Rhyasen GW, Hattersley MM, Yao Y, Dulak A, Wang W, Petteruti P, Dale IL, Boiko S, Cheung T, Zhang J, Wen S, Castriotta L, Lawson D, Collins M, Bao L, Ahdesmaki MJ, Walker G , O'Connor G, Yeh TC, Rabow AA, Dry JR, Reimer C, Lyne P, Mills GB, Fawell SE, Waring MJ, Zinda M, Clark E, Chen H (listopad 2016). „AZD5153: Nový bivalentní BET inhibitor bromodomény vysoce účinný proti hematologickým malignitám“. Molecular Cancer Therapeutics. 15 (11): 2563–2574. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0141. PMID  27573426.
  38. ^ Waring MJ, Chen H, Rabow AA, Walker G, Bobby R, Boiko S, Bradbury RH, Callis R, Clark E, Dale I, Daniels DL, Dulak A, Flavell L, Holdgate G, Jowitt TA, Kikhney A, McAlister M , Méndez J, Ogg D, Patel J, Petteruti P, Robb GR, Robers MB, Saif S, Stratton N, Svergun DI, Wang W, Whittaker D, Wilson DM, Yao Y (prosinec 2016). „Silné a selektivní bivalentní inhibitory BET bromodomén“. Přírodní chemická biologie. 12 (12): 1097–1104. doi:10.1038 / nchembio.2210. PMID  27775716.
  39. ^ Tanaka M, Roberts JM, Seo HS, Souza A, Paulk J, Scott TG, DeAngelo SL, Dhe-Paganon S, Bradner JE (prosinec 2016). "Návrh a charakterizace bivalentních inhibitorů BET". Přírodní chemická biologie. 12 (12): 1089–1096. doi:10.1038 / nchembio.2209. PMC  5117811. PMID  27775715.
  40. ^ Ren C, Zhang G, Han F, Fu S, Cao Y, Zhang F, Zhang Q, Meslamani J, Xu Y, Ji D, Cao L, Zhou Q, Cheung KL, Sharma R, Babault N, Yi Z, Zhang W , Walsh MJ, Zeng L, Zhou MM (červenec 2018). „Prostorově omezená inhibice tandemové bromodomény podporuje trvalou represi transkripční aktivity BRD4 pro růst buněk TNBC“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 115 (31): 7949–7954. doi:10.1073 / pnas.1720000115. PMC  6077712. PMID  30012592.