Alicaforsen - Alicaforsen

Alicaforsen
Alicaforsen.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaDNA, d [(R) -P-thio] (G-C-C-C-A-A-G-C-T-G-G-C-A-T-C-C-G-T-C-A)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC192H244N75Ó98P19S19
Molární hmotnost6368.13 g · mol−1
3D model (JSmol )

Alicaforsen (jméno výrobku Camligo) je antisense oligonukleotidové terapeutikum, které cílí na messenger RNA pro výrobu člověka ICAM-1 receptor[1] a je vyvíjen pro léčbu vzplanutí akutního onemocnění střední až těžké Zánětlivá onemocnění střev (IBD).

Alicaforsen inhibuje produkci ICAM-1, což je důležitá adhezní molekula podílející se na migraci a přenosu leukocytů do místa zánětu. Dosud bylo alicaforsenu uděleno označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění a je předepisován jako nelicencovaný lék v souladu s mezinárodními předpisy pro léčbu pouchitida a levostranný ulcerózní kolitida. Vzhledem k pozitivním výsledkům otevřené studie a jedné série případů u pacientů s chronickou refrakterní pouchitidou USA FDA souhlasil s průběžným předkládáním žádostí o licenci pro léčbu pouchitidy.

Objevil jej Ionis Pharmaceuticals (dříve Isis Pharmaceuticals) a v roce 2017 společnost Atlantic Healthcare plc převzala vývoj chronicky odolných antibiotik pouchitida v klystýr formulace.[2]

Atlantic Healthcare plc je specializovaná farmaceutická společnost s posláním získávat, vyvíjet a komercializovat terapeutika, která řeší neuspokojené potřeby pacientů a vzácná onemocnění.

Farmakologie

ICAM-1 podporuje extravazace a aktivace leukocyty (bílé krvinky), který je součástí zánět proces.[3] Alicaforsen inhibuje aktivitu ICAM-1 degradací bílkovin mRNA kódování pomocí RNase-H založený mechanismus.[3]

Zdá se, že má lepší účinnost jako a lokální léky než prostřednictvím systémové podávání což je typické pro antisense léky.[3]

Klinické testy

V randomizované klinické studii fáze III s 299 pacienty s Crohnovou chorobou závislou na steroidech byla klinická odpověď korelována s expozicí léku, přičemž významná účinnost oproti placebu byla pozorována v podskupině s největší plochou pod křivkou, proto farmakodynamické modelování naznačuje, že alicaforsen (ISIS 2302 ) může být účinnou terapií při odpovídajících úrovních dávky.[4]

V jiné placebem kontrolované studii s 331 subjekty s aktivní Crohnovou chorobou alicaforsen neprokázal účinnost v žádném ze svých primárních ukazatelů výsledku. Existoval však návrh na terapeutickou odpověď u subpopulace se zvýšenými hladinami CRP (C-reaktivní protein) v séru> 2 mg / dl. Diferenciální odezva zdůrazňuje matoucí příznaky velké podskupiny subjektů, jejichž potřeby současný design klinických studií zjevně nesplňuje. Je zapotřebí více specifických biomarkerů, které jasně identifikují závažnost onemocnění a podtypy Crohnovy choroby a mohou být použity k objektivnímu sledování reakce onemocnění.[5]

Chemie

Alicaforsen je 20 jednotek fosforothioátem modifikovaného antisense oligonukleotid.[6]

Dějiny

Alicaforsen objevil a původně vyvinul Isis Pharmaceuticals,[7] který změnil svůj název na Ionis Pharmaceuticals v roce 2015.

Isis spolupracuje na vývoji alicaforsenu s Boehringer Ingelheim počínaje rokem 1995; tato dohoda skončila v roce 1999 poté, co každá ze IV a subkutánně podaného alicaforsenu selhala ve studiích fáze III pro Crohnova nemoc a vývoj těchto formulací v této indikaci byl ukončen; vývoj pro revmatoidní artritida byl ukončen ve stejném roce a vývoj v transplantaci ledvin v té době zřejmě také přestal.[7]

Společnost přeformulovala alicaforsen jako klystýr a tři malé studie byly publikovány v letech 2004 až 2006, otevřená studie v chronické formě pouchitida a dvě randomizované studie v roce 2006 ulcerózní kolitida (VIDÍŠ); ve studiích UC lék minul svůj primární koncový bod zlepšení po 6 týdnech, ale z dlouhodobého hlediska (mezi 18 a 30 týdny) vykázal lepší účinek.[3]

Post hoc metaanalýza jednotlivých údajů 200 pacientů ze čtyř studií fáze 2 hodnotících noční klystýr alicaforsen 240 mg po dobu šesti týdnů ukázala, že alicaforsen je účinný u pacientů s aktivní, distální, středně těžkou až těžkou UC. Účinnost alicaforsenu byla v těchto podskupinách trvalá, s významně prodlouženou dobou klinické odpovědi bez udržovací léčby, což naznačuje účinek modifikující onemocnění. Tato analýza naznačuje, že klystýr alicaforsen by mohl nabídnout účinnou, potenciálně trvalou odezvu u středně závažné / závažné distální aktivní UC.[8]

Alicaforsen získal licenci na Atlantic Healthcare v roce 2007.[9]

Použití klystýrového přípravku alicaforsenu k léčbě pouchitida bylo uděleno lék na vzácná onemocnění stavu v USA v roce 2008[10] a stejné obdržel v Evropě v roce 2009.[11] Klystýrová formulace alicaforsenu pro pouchitida obdržel FDA Fast Track označení.[12] V následné multicentrické klinické studii fáze 3 u 138 subjektů s aktivní idiopatickou léčbou chronickou, antibiotickou refrakterní Pouchitis, vykazovaly klinicky relevantní 34% remisi ve frekvenci stolice s 8% delta vs. placebo. Koprimární cílové parametry (adaptace Mayova skóre zlepšení endoskopické remise a frekvence střev) však nebyly splněny, snad kvůli vysoké míře přerušení léčby ve výši 35%, která narušila velikost vzorku dostupného pro statistickou analýzu. K této vysoké míře předčasného ukončení léčby v této náročné heterogenní skupině pacientů přispělo zakázání terapií udržováním pozadí. Dále je sporná vhodnost endoskopie jako primárního koncového bodu.

Společnost Atlantic Healthcare dodala více než 350 kurzů léčby klystýrem alicaforsenem v rámci programu pojmenovaného použití pacientem / soucitem. Klinické výsledky publikované v sérii případů potvrdily trvalou remisi onemocnění u pacientů s ulcerózní kolitidou bez SAE souvisejících s léčbou.[13]

• Publikace série případů UC potvrzující prodlouženou dobu působení:

Ó Journal of Digestive Diseases (Listopad 2017); 10/12 pacientů s levostrannou UC / proktitidou odpovědělo na léčbu se střední trvalou odpovědí 18 týdnů

Ó Kongres Gastrodagarna, Švédsko (Květen 2016); všech 7 distálních pacientů s UC, kteří dokončili léčbu, odpovědělo, 57% zůstalo v remisi po dobu 5-20 měsíců

Ó Irská společnost pro gastroenterologii (Listopad 2014); hlášená remise dosažená u 57% pacientů s UC s trvalou odpovědí 1

Při jakémkoli použití klystýru alicaforsen nebyly hlášeny žádné SAE související s drogami

Reference

  1. ^ "Alicaforsen". AdisInsight. Citováno 28. dubna 2017.
  2. ^ Greuter T, Rogler G (listopad 2017). „Alicaforsen při léčbě pouchitidy“ (PDF). Imunoterapie. 9 (14): 1143–1152. doi:10.2217 / imt-2017-0085. PMID  29067882.
  3. ^ A b C d Marafini I, Di Fusco D, Calabrese E, Sedda S, Pallone F, Monteleone G (květen 2015). „Antisense přístup k zánětlivému onemocnění střev: vyhlídky a výzvy“. Drogy. 75 (7): 723–30. doi:10.1007 / s40265-015-0391-0. PMID  25911184. S2CID  19072006.
  4. ^ „Yacyshyn, Bruce & Chey, WY & Goff, J & Salzberg, B & Baerg, R & Buchman, Alan & Tami, Joseph & Yu, R & Gibiansky, E & Shanahan, W. (2002). Dvojitě slepý, placebem kontrolovaný zkouška vlastností indukujících remisi a šetřících steroidy ICAM-1 antisense oligodeoxynukleotidu alicaforsen (ISIS 2302) u aktivní Crohnovy choroby závislé na steroidech. Gut. 51. 30-6. 10.1136 / gut.51.1.30 ". Research Gate. 51: 30–36. Červenec 2002.
  5. ^ „Yacyshyn B, Chey WY, Wedel MK, Yu RZ, Paul D, Chuang E. Randomizovaná, dvojitě maskovaná, placebem kontrolovaná studie alicaforsenu, antisense inhibitoru mezibuněčné adhezní molekuly 1, pro léčbu subjektů s aktivní Crohnovou chorobou nemoc. Clin Gastroenterol Hepatol.2007 Únor; 5 (2): 215-20. doi: 10.1016 / j.cgh.2006.11.001. PMID: 17296530 ". Národní lékařská knihovna. Února 2007.
  6. ^ „Doporučený seznam INN 47“ (PDF). WHO Informace o drogách. 16 (1). 2002.
  7. ^ A b Gewirtz AT, Sitaraman S (říjen 2001). „Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals“. Současný názor na vyšetřovací drogy. 2 (10): 1401–6. PMID  11890355.
  8. ^ „Vegter, S., Tolley, K., Wilson Waterworth, T., Jones, H., Jones, S. a Jewell, D. (2013), metaanalýza s využitím údajů o jednotlivých pacientech: účinnost a trvanlivost topického alicaforsenu pro léčba aktivní ulcerózní kolitidy. Aliment Pharmacol Ther, 38: 284-293 ". Wiley Online knihovna. Červen 2013.
  9. ^ „Tisková zpráva: Společnost Atlantic Healthcare dokončila akvizici portfolia pozdních stádií protizánětlivých léků ICAM-1 | Vyhodnotit“. Atlantic Healthcare via Evaluate. 2. dubna 2007.
  10. ^ „Alicaforsen US Orphan označení“. Orphanet. Citováno 28. dubna 2017.
  11. ^ „EU / 3/09/641 Označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. 9. června 2009.
  12. ^ „Alicaforsen (AP 1007) - profil produktu“. BioCentury. Citováno 28. dubna 2017.
  13. ^ „Heetun Z, Gibson D, Keegan D, Byrne K, Mulcahy HE, Cullen G, Doherty G. Alicaforsen retenční klystýr vyvolává u pacientů s ulcerózní kolitidou dlouhodobou remisi“. Irish Soc Gastroenterol. Listopadu 2014.

Další čtení

  • Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (srpen 2013). „Metaanalýza s využitím údajů o jednotlivých pacientech: účinnost a trvanlivost topického alicaforsenu pro léčbu aktivní ulcerózní kolitidy“. Alimentární farmakologie a terapeutika. 38 (3): 284–93. doi:10.1111 / apt.12369. PMID  23750909.