Totarol - Totarol - Wikipedia

Totarol[1]
Totarol.svg
Jména
Název IUPAC
(4b.)S, 8aS) -4b, 8,8-trimethyl-l-propan-2-yl-5,6,7,8a, 9,10-hexahydrophenanthren-2-ol
Ostatní jména
(4b.)S)-trans-8,8-trimethyl-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-l-isopropylfenanthren-2-ol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.151.658 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C20H30Ó
Molární hmotnost286.459 g · mol−1
Bod tání 128 až 132 ° C (262 až 270 ° F; 401 až 405 K)
Nebezpečí
Dráždivý (Xi)
R-věty (zastaralý)R36 / 37/38
S-věty (zastaralý)S26 S36
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Totarol je přirozeně produkovaný diterpen, který je bioaktivní jako (+) - totarol. Poprvé ho izolovali McDowell a Esterfield z jádra stromu Podocarpus totara, tis nalezený v Nový Zéland.[2] Podocarpus totara byl zkoumán na jedinečné molekuly kvůli zvýšené odolnosti stromu vůči hnijící.[2] Nedávné studie potvrdily (+) - jedinečnost totarolu antimikrobiální a terapeutický vlastnosti. V důsledku toho je (+) - totarol slibným kandidátem na nový zdroj léky a byl cílem mnoha syntéz.

Výskyt

Ačkoli byl totarol poprvé izolován v Podocarpus totara, (+) - totarol byl také identifikován u mnoha dalších druhů Podocarpaceae a Cupressaceae, přičemž většina se nachází v rodu Podokarpus z čeledi Podocarpaceae a podčeleď Cupressoideae z čeledi Cupressaceae.[3]Mimo Podocarpus a Cupressoideae se (+) - totarol v rostlinné říši vyskytuje jen zřídka.[4] Avšak (+) - totarol byl nedávno izolován v Rosmarinus officinalis (rozmarýn).[5] The gymnospermy které obsahují (+) - totarol jsou distribuovány po celém světě, ale jsou soustředěny v Severní Americe, regionech dalekého jihu Jižní Amerika, východní Asie a východní Afrika.[6]

Biologická aktivita

Antimikrobiální aktivita

(+) - Totarol motivuje výzkum v oblasti objevování léků díky své schopnosti inhibovat řadu mikroorganismů. (+) - Totarol vykazuje antimikrobiální vlastnosti u mnoha druhů včetně grampozitivní bakterie, kyselinově rychlé bakterie, hlístice, parazitické prvoky, korozivní fauly (tabulka 1). Kromě samotné inhibice mikroorganismů vykazuje (+) - totarol inhibiční synergii s aktuálně používanými antimikrobiálními léky: (+) - totarol potencuje hydrazid kyseliny isonikotinové proti různým Mycobactiera .;[7] methicilin proti Mycobacterium tuberculosis a Zlatý stafylokok;[8] a kyselina anakardová[9] a erythromycin[10] proti Zlatý stafylokok. V přírodě je (+) - totarol klíčovým hráčem v obraně gymnospermu před škodlivými mikroby: gymnospermy, které produkují (+) - totarol, jsou stále odolnější vůči hnilobě.

Tabulka 1. Antibakteriální aktivita (+) - totarolu proti mikroorganismům

MikroorganismusMIC (μg / ml)IC50 (μg / ml)
Artemia salina[11]
-
1
Bacterium ammoniagenes[9]
0.78
-
Bacillus subtilis[9]
1.56
-
Caenorhabditis elegans[11]
-
80
Enterococcus faecalis[12]
2
-
Klebsiella pneumoniae[12]
>32
-
Mycobacterium aurum[13]
2
7.5
Mycobacterium fortuitum[13]
4
7.5
Mycobacterium phlei[13]
4
7.5
Mycobacterium smegmatis[13]
2
7.5
Mycobacterium tuberculosis H37Rv[13]
21.1
7.5
Leishmania donovani[9]
-
3.5
Proprionibacterium acnes[14]
3.9
-
Staphylococcus aureus ATCC 12598[14]
1.56
-
Staphylococcus aureus ATCC 33591[14]
0.78
-
Staphylococcus aureus ATCC 11632[14]
0.78
-
Streptococcus mutans[9]
0.78
-
Streptococcus pneumoniae[12]
2
-

Mechanismus antimikrobiální inhibice

Ačkoli (+) - totarol vykazuje antimikrobiální vlastnosti, způsob účinku je nejasný a byly navrženy různé způsoby inhibičního účinku. v Zlatý stafylokok kmeny odolné vůči penicilin prostřednictvím vytvoření protein vázající penicilin 2 '(PBP2'), (+) - totarol může inhibovat syntézu PBP2 '.[8] (+) - Totarol může bránit výtoku Zlatý stafylokok kmeny prostřednictvím inhibice MsrA, i když není jasné, zda je MsrA efluxní pumpa.[10] (+) - Totarol může také získat své antibakteriální vlastnosti inhibicí bakteriálního respiračního transportu[15] ale to je velmi nepravděpodobné, protože (+) - totarol je také účinný proti anaerobní organismy.[16] Nedávno se také předpokládalo, že (+) - totarol inhibuje grampozitivní a kyselinovzdorné bakterie prostřednictvím inhibice proteinu FtsZ, který tvoří Z-kruh, polymer nezbytný pro účinnou bakteriální buňku cytokineze.[17]

(+) - Totarol může také fungovat narušením strukturální integrity fosfolipidová dvojvrstva bakterií oslabením Van der Waalsových interakcí s fenolickou skupinou,[18][19][20] což také vede k tomu, že bakteriální buňky nejsou schopné syntetizovat ATP.[21] Motivace pro fungování (+) - totarolu narušením membránové struktury je způsobena vysokým rozdělovacím koeficientem fosfolipid / voda.[19] Schopnost dělení (+) - totarolu však byla pozorována pouze při koncentracích 10 až 100krát vyšších, než je požadováno pro antibakteriální aktivitu.[21] Je tedy nepravděpodobné, že by (+) - totarol byl odpojovačem bakteriálního dýchání při nízkých úrovních pozorovaných v antimikrobiálních studiích.

Tradiční medicína

Použití extraktu Podocarpus totara v Maori léky na léčbu horečky, astma, kašel, cholera, psinka, stížnosti na hrudi a pohlavní nemoc sahá více než 100 let.[22] Přes antimikrobiální potenciál (+) - totarolu je jeho komerční použití v současné době omezeno na kosmetické účely. Aby byl (+) - totarol používán klinicky, musí být jasně definován způsob jeho působení.

Biochemické vlastnosti

(+) - Totarol snižuje plazmatické hladiny estrogenů[23] a může také účinně redukovat patogenní jaterní buňky in vitro.[24] (+) - Předpokládá se, že protinádorová aktivita Totarolu je způsobena schopností přírodního produktu tvořit Ó-chinonmethid in vivo.[25] (+) - Totarol také zabraňuje buňkám podstoupit oxidační stres in vitro působením jako donor vodíku na peroxy radikály nebo reakcí s jinými peroxy radikály k ukončení nežádoucích radikálových reakcí.[15]

Biosyntéza

(+) - Totarol je předchůdcem vzniku nagilaktony které mají protiplísňový vlastnosti, které nevlastní (+) - totarol.[15][26] V důsledku toho se gymnospermy, které produkují (+) - totarol a nagilaktony, dokáží bránit před bakteriemi a houbami.

Schéma 1. Původně navrhovaná biosyntetická cesta (+) - totarolu.

Biosyntézu (+) - totarolu bylo obtížné určit. Hlavním důvodem problému při určování toho, jak je sekundární metabolit produkován, je to, že (+) - totarol nedodržuje pravidlo isoprenu: isopropylová skupina (+) - totarolu je na „špatném“ místě[5] na C14. Zpočátku se předpokládalo, že (+) - totarol a „normální“ diterpen ferruginol, také nalezené v Podocarpaceae, byly odvozeny od předchůdce 2 který by byl dehydratován a jeho izopropylová skupina migrovala za vzniku (+) - totarolu 1 a ferruginolu 3 (Schéma 1).[27] Tato hypotéza byla motivována dobře známým přeskupením santonin-desmotroposantoninu ze steroidních dienonů na aromatické sloučeniny. Nyní se uznává, že (+) - totarol je biologicky syntetizován z ferruginolu.[5] Geranyl geranyl pyrofosfát 4 prochází typickou cyklizací diterpenu za vzniku (-) - abietadienu 5, který se oxiduje za vzniku ferruginolu 3, který postupuje přes spiro meziprodukt za vzniku (+) - totarolu (schéma 2).

Schéma 2. Aktuálně přijímaná biosyntetická cesta (+) - totarolu

Syntéza

Schéma 3. První celková syntéza (±) -totarolu

(+) - Totarol byl předmětem mnoha syntéz. První celková syntéza totarolu (schéma 3)[28] využit 6 a alkyn 7 poddat se 8 který byl převeden na odpovídající keton 9 přes hydrogenace následován cyklizace s kyselina polyfosforečná. 9 byl následně převeden na 10 a další keton, které byly neoddělitelné od chromatografie. Syntéza byla dokončena zpracováním s N-bromsukcinimid následuje debrominace, čímž se získá (±) -totarol. Hlavní úpadek této syntézy spočíval v tom, že v několika krocích nebyla pozorována úplná přeměna reaktantu na produkty a nežádoucí vedlejší produkty často nebyly separovatelné chromatografií. Jelikož však šlo o první celkovou syntézu (±) -totarolu, je pozoruhodné.

Celková enantioselektivní syntéza

Schéma 4. První celková enantioselektivní syntéza (+) - totarolu

První celková enantioselektivní syntéza (+) - totarolu byla dosažena v roce 1979 (schéma 4).[29] Klíčovým krokem v syntéze je tvorba 13 prostřednictvím Wittigovy reakce mezi 11 a 12. Stejné cyklizace může být také dosaženo pomocí Friedel-Craftsovy alkylace a cyklizace.[30] Následná hydrogenace 13 následuje intramolekulární cyklizace s chloridem hlinitým za vzniku B kruhu a (+) - totarylmethyletheru, který je demethylován bromidem boritým za vzniku (+) - totarolu.

Schéma 5. Celková syntéza (+) totarolu z kyseliny zamoranové.

Novější organické syntézy (+) - totarolu bylo dosaženo použitím 14, lamdan diterpen pojmenovaný kyselina zamoranová (schéma 5).[31] Přidání isopropylové skupiny do chemické syntézy bylo dosaženo s úplnou stereoselektivitou. Acetylace k výtěžku 15 požadované vysoké teploty kvůli sterické překážce isopropylové skupiny. Cis-hydroxylace následovaná štěpením H5IO6 poskytla diol, který byl acylován v pyridinu a oxidován za vzniku 16. Klíčovým krokem v syntéze byla cyklizace kruhu C: 16 byl ošetřen SmI2 za získání diastereomerů totaranu, které byly odděleny sloupcovou chromatografií. Na požadovaný diastereomer se působí str-TsOH v benzenu za vzniku 17. Syntéza byla dokončena halogenačně-dehydrogenační sekvencí a následnou bromací za získání 18 a kruhová aromatizace s eliminací přes lithiový komplex.

Celková chemoenzymatická syntéza

Schéma 6. Chemoenzymatická syntéza (+) - totarolu.

Chemoenzymatické syntézy (+) - totarolu bylo rovněž dosaženo s vysokým výtěžkem (41,8%) (schéma 6).[32] Racemický beta-ketoester 19 podléhá lipázovému rozlišení za získání chirálního alkoholu 20. Léčba 20 s 10% HCl a p-TsOH dává αβ-nenasycený keton 21. Michaelova adice s aniontem získaným z reakce methyl-5-methyl-3-oxohexanoátu 13 s NaOMe dává diastereomerní směs 2: 1 22 který se hydrolyzuje za vzniku 23 který se bromuje a debrominuje, čímž se získá (+) - totarol.

Jiná použití

(+) - Totarol lze také použít jako indikátor kvality lihovin na bázi jalovcových bobulí. Jalovcové bobule, které obsahují diterpenoidy včetně (+) - totarolu se používají k aromatizaci a výrobě některých ginů. V důsledku toho může (+) - totarol pomáhat při charakterizaci různých druhů ginu nebo komerčních značek, zaručujících autentičnost a kvalitu produktu.[33]

(+) - Totarol byl nalezen na zadní holenní kosti Frieseomelitta silvestrii languida, druh včelích stingless z Brazílie. Frieseomelitta silvestrii languida sbírejte pryskyřici a vytvořte ochrannou bariéru kolem otvoru svého hnízda, aby se před vchodem do hnízda usadil hmyz.[34] Přítomnost (+) - totarolu může pomoci při určování tohoto druhu včel.

Reference

  1. ^ (4bS) -trans-8,8-trimethyl-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-oktahydro-l-isopropylfenanthren-2-ol na Sigma-Aldrich
  2. ^ A b Short, W. F .; Stromberg, H. J. Chem. Soc. 1937, 516-520
  3. ^ Sharp, H .; Latif, Z .; Bartholomew, B .; Bright, C .; Jones, C. D .; Sarker, S. D .; Nash, R. J. Biochem. Syst. Ecol. 2001, 29, 215-217.
  4. ^ Le Metayer, P .; Schaeffer, P .; Adam, P .; Albrecht, P .; Rousse, S .; Přítele, P. Org. Geochem. 2008, 39, 658-675.
  5. ^ A b C Bendall, J. G .; Cambrie, R. C. Aust. J. Chem. 1995, 48, 883-917.
  6. ^ Farjon, A. Světový kontrolní seznam a bibliografie jehličnanů. 2. vyd .; Royal Botanic Gardens: Kew, 2001, str. 212.
  7. ^ Mossa, J. S .; El-Feraly, F. S .; Muhammad, I. Fytoterapeutický výzkum. 2004, 18, 934-937.
  8. ^ A b Gibbons, S. Recenze z fytochemie. 2005, 4, 63-78.
  9. ^ A b C d E Kubo, I .; Muroi, H .; Himejima, M. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1436-1440.
  10. ^ A b Smith, E. C .; Kaatz, G. W .; Seo, S. M .; Wareham, N .; Williamson, E. A .; Gibbons, S. Antimicrob. Agenti Chemother. 2007, 51, 4480-4483.
  11. ^ A b Samoylenko, V .; Dunbar, D.C .; Gafur, M. A .; Khan, S. I .; Ross, S. A .; Mossa, J. S .; El-Feraly, F. S .; Tekwani, B.L .; Bosselaers, J .; Muhammad, I. Fytoterapeutický výzkum. 2008, 22, 1570-1576.
  12. ^ A b C Evans, G. B .; Furneaux, R. H .; Gravestock, M. B .; Lynch, G. P .; Scott, G. K. Bioanorganická a léčivá chemie. 1999, 7, 1953-1964.
  13. ^ A b C d E Gordien A.Y. a Gray, A. F. J. Ethnopharmacol. 2009, 126, 500-505.
  14. ^ A b C d Muroi, H .; Kubo, I. J. Appl. Bacteriol. 1996, 80, 387-394.
  15. ^ A b C Haraguchi, H .; Ishikawa, H .; Sakai, S .; Ying, B. P .; Kubo, I. Experientia. 1996, 52, 573-576.
  16. ^ Shapiro, S .; Guggenheim, B. Kvant. Struct.-Act. Relat. 1998, 17, 327-337.
  17. ^ Jaiswal, R .; Beuria, T. K.; Mohan, R .; Mahajan, S.K .; Panda, D. Biochemie. 2007, 46, 4211-4220.
  18. ^ Micol, V .; Mateo, C. R .; Shapiro, S .; Aranda, F. J .; Villalain, J. Biochim. Biophys. Acta-Biomembrány. 2001, 1511, 281-290.
  19. ^ A b Mateo, C. R .; Prieto, M .; Micol, V .; Shapiro, S .; Villalain, J. Biochim. Biophys. Acta-Biomembrány. 2000, 1509, 167-175.
  20. ^ Bernabeu, A .; Shapiro, S .; Villalain, J. Chem. Phys. Lipidy. 2002, 119, 33-39.
  21. ^ A b Evans, G. B .; Furneaux, R. H .; Gainsford, G. J .; Murphy, M. P. Bioanorganická a léčivá chemie. 2000, 8, 1663-1675.
  22. ^ Abdillahi H.S .; Stafford G.I .; Finnie J.F .; Staden J.V. Jihoafrický věstník botaniky. 2009, V tisku.
  23. ^ Minami, T .; Iwamoto, M .; Ohtsu, H .; Ohishi, H .; Tanaka, R .; Yoshitake, A. Planta Med. 2002, 68, 742-745.
  24. ^ Lee, M. K .; Yang, H .; Yoon, J. S .; Jeong, E. J .; Kim, D. Y .; Ha, N.R .; Sung, S. H .; Kim, Y. C. Oblouk. Pharmacal Res. 2008, 31, 866-871.
  25. ^ Water, R. W .; Pettus, T. R. Čtyřstěn. 2002, 58, 5367-5405.
  26. ^ Kubo, I .; Muroi, H .; Kubo, A. J. Agric. Food Chem. 1993, 41, 2447-2450.
  27. ^ Short, W. F .; Wang, H. J. Chem. Soc. 1951, 2979-2987.
  28. ^ Barltrop, J. A .; Rogers, N. A. J. Chem. Soc. 1958, 2566-2572.
  29. ^ Matsumoto, T .; Suetsugu, A. Býk. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1450-1453.
  30. ^ Das, S .; Bhattacharyya, S .; Mukherjee, D. Čtyřstěn. 1992, 48, 9101-9110.
  31. ^ Marcos, I. S .; Cubillo, M. A .; Moro, R. F .; Diez, D .; Basabe, P .; Sanz, F .; Urones, J. G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8831-8835.
  32. ^ Miyake, T .; Kigoshi, H .; Akita, H. Čtyřstěn: Asymetrie. 2007, 18, 2915-2922.
  33. ^ Vichi, S .; Aumatell, M. R.; Buxaderas, S .; Lopez-Tamarnes, E. Analytica Chimica Acta. 2008, 628, 222-229.
  34. ^ Patricio, E .; Cruz-Lopez, L .; Maile, R .; Tentschert, J .; Jones, G. R .; Morgan, E. D. Journal of Insect Physiology. 2002, 48249-254. „Propolis včelích stingless: terpeny z holenní kosti tří druhů Frieseomelitta“