Rozšíření velikosti systému - System size expansion

The rozšíření velikosti systému, také známý jako expanze van Kampena nebo Ω-expanze, je průkopnická technika Nico van Kampen^[1] použitý při analýze stochastické procesy. Konkrétně umožňuje najít aproximaci řešení a hlavní rovnice s nelineárními rychlostmi přechodu. Termín hlavního pořadí expanze je dán lineární aproximace šumu, ve kterém je hlavní rovnice aproximována a Fokker-Planckova rovnice s lineárními koeficienty určenými míry přechodu a stechiometrie systému.

Méně formálně je obvykle jednoduché napsat matematický popis systému, kde procesy probíhají náhodně (například náhodně radioaktivní atomy rozklad ve fyzickém systému nebo v genech, které jsou vyjádřeno stochasticky v buňce). Tyto matematické popisy jsou však často příliš obtížně řešitelné pro studium systémové statistiky (například znamenat a rozptyl počtu atomů nebo proteinů jako funkce času). Rozšíření velikosti systému umožňuje získat přibližný statistický popis, který lze vyřešit mnohem snadněji než hlavní rovnice.

Předkola

Systémy, které připouštějí zacházení s rozšiřováním velikosti systému, lze popsat v a rozdělení pravděpodobnosti ${ displaystyle P (X, t)}$, což dává pravděpodobnost pozorování systému ve stavu ${ displaystyle X}$ v čase ${ displaystyle t}$. ${ displaystyle X}$ může být například a vektor s prvky odpovídajícími počtu molekul různých chemických druhů v systému. V systému velikosti ${ displaystyle Omega}$ (intuitivně interpretováno jako svazek), přijmeme následující nomenklaturu: ${ displaystyle mathbf {X}}$ je vektor počtu makroskopických kopií, ${ displaystyle mathbf {x} = mathbf {X} / Omega}$ je vektor koncentrací a ${ displaystyle mathbf { phi}}$ je vektor deterministických koncentrací, jak by se objevovaly podle rychlostní rovnice v nekonečném systému. ${ displaystyle mathbf {x}}$ a ${ displaystyle mathbf {X}}$ jsou tedy veličiny podléhající stochastickým účinkům.

A hlavní rovnice popisuje časový vývoj této pravděpodobnosti.^[1] Od nynějška systém chemických reakcí^[2] bude diskutován, aby poskytl konkrétní příklad, ačkoli nomenklatura „druhů“ a „reakcí“ je zobecnitelná. Systém zahrnující ${ displaystyle N}$ druhy a ${ displaystyle R}$ reakce lze popsat pomocí hlavní rovnice:

${ displaystyle { frac { částečné P ( mathbf {X}, t)} { částečné t}} = Omega součet _ {j = 1} ^ {R} vlevo ( prod _ {i = 1} ^ {N} mathbb {E} ^ {- S_ {ij}} - 1 vpravo) f_ {j} ( mathbf {x}, Omega) P ( mathbf {X}, t).}$

Tady, ${ displaystyle Omega}$ je velikost systému, ${ displaystyle mathbb {E}}$ je operátor kterému se budeme věnovat později, ${ displaystyle S_ {ij}}$ je stechiometrická matice systému (ve kterém prvku ${ displaystyle S_ {ij}}$ dává stechiometrický koeficient pro druhy ${ displaystyle i}$ v reakci ${ displaystyle j}$), a ${ displaystyle f_ {j}}$ je rychlost reakce ${ displaystyle j}$ daný stát ${ displaystyle mathbf {x}}$ a velikost systému ${ displaystyle Omega}$.

${ displaystyle mathbb {E} ^ {- S_ {ij}}}$ je operátor kroku,^[1] odstranění ${ displaystyle S_ {ij}}$ z ${ displaystyle i}$první prvek jeho argumentu. Například, ${ displaystyle mathbb {E} ^ {- S_ {23}} f (x_ {1}, x_ {2}, x_ {3}) = f (x_ {1}, x_ {2} -S_ {23} , x_ {3})}$. Tento formalismus bude užitečný později.

Výše uvedenou rovnici lze interpretovat následovně. Počáteční součet na RHS přesahuje všechny reakce. Pro každou reakci ${ displaystyle j}$, závorky bezprostředně následující po součtu dávají dva výrazy. Termín s jednoduchým koeficientem −1 dává pravděpodobnostní tok od daného stavu ${ displaystyle mathbf {X}}$ kvůli reakci ${ displaystyle j}$ změna stavu. Termín, kterému předchází produkt operátorů kroku, udává pravděpodobnostní tok v důsledku reakce ${ displaystyle j}$ změna jiného stavu ${ displaystyle mathbf {X '}}$ do stavu ${ displaystyle mathbf {X}}$. Produkt operátorů kroku tento stav konstruuje ${ displaystyle mathbf {X '}}$.

Příklad

Zvažte například (lineární) chemický systém zahrnující dva chemické druhy ${ displaystyle X_ {1}}$ a ${ displaystyle X_ {2}}$ a reakce ${ displaystyle X_ {1} rightarrow X_ {2}}$. V tomto systému ${ displaystyle N = 2}$ (druh), ${ displaystyle R = 1}$ (reakce). Stav systému je vektor ${ displaystyle mathbf {X} = {n_ {1}, n_ {2} }}$, kde ${ displaystyle n_ {1}, n_ {2}}$ jsou počet molekul ${ displaystyle X_ {1}}$ a ${ displaystyle X_ {2}}$ resp. Nechat ${ displaystyle f_ {1} ( mathbf {x}, Omega) = { frac {n_ {1}} { Omega}} = x_ {1}}$, takže rychlost reakce 1 (jediná reakce) závisí na koncentraci ${ displaystyle X_ {1}}$. Matice stechiometrie je ${ displaystyle (-1,1) ^ {T}}$.

Pak hlavní rovnice zní:

${ displaystyle { begin {aligned} { frac { částečný P ( mathbf {X}, t)} { částečný t}} & = Omega left ( mathbb {E} ^ {- S_ {11 }} mathbb {E} ^ {- S_ {21}} - 1 vpravo) f_ {1} vlevo ({ frac { mathbf {X}} { Omega}} vpravo) P ( mathbf { X}, t) & = Omega left (f_ {1} left ({ frac { mathbf {X} + mathbf { Delta X}} { Omega}} right) P left ( mathbf {X} + mathbf { Delta X}, t right) -f_ {1} left ({ frac { mathbf {X}} { Omega}} right) P left ( mathbf {X}, t right) right), end {aligned}}}$

kde ${ displaystyle mathbf { Delta X} = {1, -1 }}$ je posun způsobený akcí produktu operátorů kroků, který je nutný ke změně stavu ${ displaystyle mathbf {X}}$ do stavu předchůdce ${ displaystyle mathbf {X} '}$.

Lineární aproximace šumu

Pokud má hlavní rovnice nelineární rychlost přechodu, může být nemožné to analyticky vyřešit. Rozšíření velikosti systému využívá ansatz že rozptyl distribuce pravděpodobností ustáleného stavu čísel složek v populačních stupnicích, jako je velikost systému. Tento ansatz se používá k rozšíření hlavní rovnice, pokud jde o malý parametr daný velikostí inverzního systému.

Konkrétně napíšeme ${ displaystyle X_ {i}}$, číslo kopie komponenty ${ displaystyle i}$, jako součet jeho „deterministické“ hodnoty (zvětšená koncentrace) a a náhodná proměnná ${ displaystyle xi}$, zmenšen ${ displaystyle Omega ^ {1/2}}$:

${ displaystyle X_ {i} = Omega phi _ {i} + Omega ^ {1/2} xi _ {i}.}$

Rozdělení pravděpodobností ${ displaystyle mathbf {X}}$ pak lze přepsat do vektoru náhodných proměnných ${ displaystyle xi}$:

${ displaystyle P ( mathbf {X}, t) = P ( Omega mathbf { phi} + Omega ^ {1/2} mathbf { xi}) = Pi ( mathbf { xi} , t).}$

Zvažte, jak zapsat reakční rychlosti ${ displaystyle f}$ a operátor kroku ${ displaystyle mathbb {E}}$ z hlediska této nové náhodné proměnné. Taylorova expanze z přechodových sazeb dává:

${ displaystyle f_ {j} ( mathbf {x}) = f_ {j} ( mathbf { phi} + Omega ^ {- 1/2} mathbf { xi}) = f_ {j} ( mathbf { phi}) + Omega ^ {- 1/2} sum _ {i = 1} ^ {N} { frac { částečné f_ {j} ( mathbf { phi})} { částečné phi _ {i}}} xi _ {i} + O ( Omega ^ {- 1}).}$

Operátor kroku má účinek ${ displaystyle mathbb {E} f (n) pravá šipka f (n + 1)}$ a tudíž ${ displaystyle mathbb {E} f ( xi) rightarrow f ( xi + Omega ^ {- 1/2})}$:

${ displaystyle prod _ {i = 1} ^ {N} mathbb {E} ^ {- S_ {ij}} simeq 1- Omega ^ {- 1/2} sum _ {i} S_ {ij } { frac { částečné} { částečné xi _ {i}}} + { frac { Omega ^ {- 1}} {2}} sum _ {i} sum _ {k} S_ { ij} S_ {kj} { frac { částečné ^ {2}} { částečné xi _ {i} , částečné xi _ {k}}} + O ( Omega ^ {- 3/2} ).}$

Nyní jsme v pozici, abychom přepracovali hlavní rovnici.

${ displaystyle { begin {aligned} & {} quad { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné t}} - Omega ^ {1/2} součet _ {i = 1} ^ {N} { frac { částečné phi _ {i}} { částečné t}} { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné xi _ {i}}} & = Omega sum _ {j = 1} ^ {R} left (- Omega ^ {- 1/2} sum _ {i} S_ {ij} { frac { částečné} { částečné xi _ {i}}} + { frac { Omega ^ {- 1}} {2}} sum _ {i} sum _ {k} S_ {ij } S_ {kj} { frac { částečné ^ {2}} { částečné xi _ {i} , částečné xi _ {k}}} + O ( Omega ^ {- 3/2}) right) & {} qquad times left (f_ {j} ( mathbf { phi}) + Omega ^ {- 1/2} sum _ {i} { frac { částečné f_ {j} ( mathbf { phi})} { částečné phi _ {i}}} xi _ {i} + O ( Omega ^ {- 1}) vpravo) Pi ( mathbf { xi}, t). end {zarovnáno}}}$

Tento poněkud děsivý výraz dává trochu větší smysl, když shromažďujeme termíny v různých silách ${ displaystyle Omega}$. Za prvé, podmínky objednávky ${ displaystyle Omega ^ {1/2}}$ dát

${ displaystyle sum _ {i = 1} ^ {N} { frac { částečné phi _ {i}} { částečné t}} { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné xi _ {i}}} = součet _ {i = 1} ^ {N} součet _ {j = 1} ^ {R} S_ {ij} f_ {j} ( mathbf { phi}) { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné xi _ {i}}}.}$

Tyto podmínky se ruší z důvodu makroskopická reakční rovnice

${ displaystyle { frac { částečné phi _ {i}} { částečné t}} = součet _ {j = 1} ^ {R} S_ {ij} f_ {j} ( mathbf { phi} ).}$

Podmínky objednávky ${ displaystyle Omega ^ {0}}$ jsou zajímavější:

${ displaystyle { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné t}} = součet _ {j} vlevo ( součet _ {ik} -S_ {ij} { frac { částečné f_ {j}} { částečné phi _ {k}}} { frac { částečné ( xi _ {k} Pi ( mathbf { xi}, t))} { částečné xi _ {i}}} + { frac {1} {2}} f_ {j} sum _ {ik} S_ {ij} S_ {kj} { frac { částečné ^ {2} Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné xi _ {i} , částečné xi _ {k}}} vpravo),}$

které lze zapsat jako

${ displaystyle { frac { částečné Pi ( mathbf { xi}, t)} { částečné t}} = - součet _ {ik} A_ {ik} { frac { částečné ( xi _ {k} Pi)} { částečné xi _ {i}}} + { frac {1} {2}} sum _ {ik} [ mathbf {BB} ^ {T}] _ {ik} { frac { částečné ^ {2} Pi} { částečné xi _ {i} , částečné xi _ {k}}},}$

kde

${ displaystyle A_ {ik} = součet _ {j = 1} ^ {R} S_ {ij} { frac { částečné f_ {j}} { částečné phi _ {k}}} = { frac { částečné ( mathbf {S} _ {i} cdot mathbf {f})} { částečné phi _ {k}}},}$

a

${ displaystyle [ mathbf {BB} ^ {T}] _ {ik} = součet _ {j = 1} ^ {R} S_ {ij} S_ {kj} f_ {j} ( mathbf { phi} ) = [ mathbf {S} , { mbox {diag}} (f ( mathbf { phi})) , mathbf {S} ^ {T}] _ {ik}.}$

Časový vývoj ${ displaystyle Pi}$ je pak řízen lineárně Fokker-Planckova rovnice s maticemi koeficientů ${ displaystyle mathbf {A}}$ a ${ displaystyle mathbf {BB} ^ {T}}$ (ve velkém${ displaystyle Omega}$ limit, podmínky ${ displaystyle O ( Omega ^ {- 1/2})}$ může být zanedbáván, nazýván lineární aproximace šumu). Se znalostí reakčních rychlostí ${ displaystyle mathbf {f}}$ a stechiometrie ${ displaystyle S}$, okamžiky ${ displaystyle Pi}$ pak lze vypočítat.

Z aproximace vyplývá, že fluktuace kolem průměru jsou Gaussian distribuováno. Non-Gaussovy vlastnosti distribucí lze vypočítat zohledněním podmínek vyššího řádu v expanzi^[3].

Software

Lineární aproximace šumu se stala populární technikou pro odhad velikosti vnitřní hluk ve smyslu variační koeficienty a Fano faktory pro molekulární druhy v intracelulárních drahách. Druhý moment získaný z aproximace lineárního šumu (na kterém jsou založena hluková opatření) jsou přesné, pouze pokud je dráha složena z reakcí prvního řádu. Nicméně bimolekulární reakce, jako je enzym-substrát, protein-protein a protein-DNA interakce jsou všudypřítomné prvky všech známých cest; v takových případech může lineární aproximace šumu poskytnout odhady, které jsou přesné na hranici velkých reakčních objemů. Protože se tento limit bere při konstantních koncentracích, vyplývá z toho, že aproximace lineárního šumu poskytuje přesné výsledky v limitu velkého počtu molekul a stává se méně spolehlivým pro cesty charakterizované mnoha druhy s nízkým počtem kopií molekul.

Řada studií objasnila případy nedostatečnosti aproximace lineárního šumu v biologických kontextech porovnáním jeho předpovědí se stochastickými simulacemi.^[4][5] To vedlo ke zkoumání podmínek vyššího řádu rozšíření velikosti systému, které jdou nad rámec lineární aproximace. Tyto termíny byly použity k získání přesnějších odhadů momentů pro znamenat koncentrace a pro odchylky kolísání koncentrace v intracelulárních drahách. Zejména korekce vedoucího řádu k opravám aproximace lineárního šumu poskytují konvenční rychlostní rovnice.^[6] Podmínky vyšší objednávky byly také použity k získání oprav v odchylky a kovariance odhady aproximace lineárního šumu.^[7][8] Lineární aproximaci šumu a opravy k ní lze vypočítat pomocí softwaru s otevřeným zdrojovým kódem vlastní analyzátor šumu. Ukázalo se, že opravy jsou zvláště významné pro alosterický a reakce bez alosterického enzymu v intracelulární oddíly.

Reference