SKIV2L - SKIV2L

SKIV2L
Identifikátory
AliasySKIV2L, 170A, DDX13, HLP, SKI2, SKI2W, SKIV2, THES2, SKIV2L1, Ski2 jako RNA helikáza
Externí IDOMIM: 600478 MGI: 1099835 HomoloGene: 123971 Genové karty: SKIV2L
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for SKIV2L
Genomic location for SKIV2L
Kapela6p21.33Start31,959,117 bp[1]
Konec31,969,751 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SKIV2L 203727 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6499

108077

Ensembl

ENSMUSG00000040356

UniProt

Q15477

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_006929

NM_021337
NM_178062

RefSeq (protein)

NP_008860

n / a

Místo (UCSC)Chr 6: 31,96 - 31,97 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Helicase SKI2W je enzym že u lidí je kódován SKIV2L gen.[4][5][6] Tento enzym je lidským homologem kvasinek SKI2, na kterém se může podílet antivirový činnost blokováním překladu poly (A) nedostatečný mRNA. The SKIV2L Gen se nachází v oblasti třídy III hlavní komplex histokompatibility.[5]

DEAD box proteiny, charakterizované konzervovanými motiv Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) jsou domnělé RNA helikázy. Jsou zapojeny do řady buněčných procesů zahrnujících alteraci RNA sekundární struktura, jako je iniciace translace, nukleární a mitochondriální sestřih, a ribozom a spliceosome shromáždění. Na základě jejich distribučních vzorců se někteří členové této rodiny považují za členy embryogeneze, spermatogeneze, a buněčný růst a divize.

Identifikace genu

Nová lidská cDNA, homologní s kvasinkovým genem SKI2, byla identifikována v roce 1995. Vědci lokalizovali odpovídající gen do chromozomu 6p.21.[7]

The SKIV2L gen, také známý jako SKI2W nebo Ski2-like RNA Helicase, zabírá 11 kB a obsahuje 28 exonů.[8] Nachází se mezi genem RD a RP1 v MHC III na krátkém rameni chromozomu 6, má 16 transkriptů na Ensemblu, z nichž 3 kódují proteiny. Jeden z těchto proteinů, SKI2W, má 1246 aminokyselin a doménu vázající helikázu mezi aminokyselinami 319-475 a předpokládá se, že je zapojen do rozpadu RNA zprostředkovaného exosomovou RNA.[9]

Přítomnost DEVH-boxu na pozici 423-426 v rámci SKI2W naznačuje, že je členem rodiny helikáz SF-II.

Lidský protein byl pojmenován SKI2W kvůli jeho podobnosti s kvasinkovým proteinem Ski2, který má vysoce homologní (téměř identické) oblasti na doméně helikázy a na C konci.[10]

SKIV2L transkripty jsou exprimovány ve většině, ne-li ve všech, testovaných lidských tkáních včetně sleziny, brzlíku, tenkého střeva, tlustého střeva, srdce, mozku a jater.[11]

Tabulka 1. Tabulka shrnující vlastnosti SKIV2L a kódovaných proteinů.
DruhGenMístoKód CCDSUniProtExonsAminokyseliny
ČlověkSKIV2L6p21.334731.1Q15477281246
MyšSkiv2lchr 1728661.1n / a281244

Funkce

Většina eukaryotického genomu je transkribována do molekul RNA, které generují zásoby RNA, které vyžadují zpracování a dohled, aby bylo možné kontrolovat hojný a poškozený materiál. Komplex RNA exosomový multiprotein plní tuto funkci a je závislý na kofaktorech. Exosom byl původně objeven v kvasinkách, ale je přítomen také ve vyšších eukaryotech. Má aktivitu jak v jádře, tak v cytoplazmě pro normální rozpad mRNA a pro dohled nad RNA a kontrolu kvality prostřednictvím nesmyslů; non-stop a no-go rozpad.[12]

Obrázek 1. Predikce modelu lidského SKI komplexu[13]

SKI2W je součástí tetraproteinového lyžařského komplexu, který je povinným cytoplazmatickým kofaktorem exosomu RNA a skládá se z SKI2W, TTC37 a 2 podjednotky WD40 (kódované WDR61), jak je zobrazeno v Obrázek 1.[13] Hodně informací o funkci SKI2W pochází z kvasinkových studií, kde je homologem pro SKI2W ski2. V droždí tvoří ski2 lyžařský komplex s ski3 a 2 podjednotkami ski8. Ski2 (homolog SKI2W v kvasnicích) obsahuje proteiny DEVH-box, což naznačuje, že je jediným proteinem v lyžařském komplexu, který má funkci enzymatické helikázy.[14] Přesné interakce nejsou dobře popsány, avšak ukázalo se, že helikázy DEVH-box oddělují nukleová vlákna energeticky závislým způsobem. Komplex kvasnicových lyží byl rozsáhleji studován než lidský homolog a byla vytvořena krystalová struktura exosomu RNA a jeho interakcí, která podporuje roli v nepřetržitém rozpadu, čímž chrání buňku před aberantními proteiny.[14]

Obrázek 2. Úpadek mRNA závislý na Deadenylation (Homo sapiens)[15]

Předpokládá se také, že protein Ski2 v kvasinkách hraje roli v antivirové obraně, pravděpodobně díky své roli v obratu RNA nebo řízením degradace RNA.[16]

SKIV2L Bylo prokázáno, že je negativním regulátorem receptorů podobných Rig-I (RLR), které detekují RNA. Autoři zjistili, že cytosolický RNA exozom, definovaný SKIV2L RNA helikáza, je důležitá pro omezení aktivace RLR a antivirové odpovědi. Pokud se endogenní RNA nepodaří zpracovat, buňka podstoupí rozvinutou proteinovou reakci, která spustí odpověď antivirového interferonu (IFN). Lidské buňky s SKIV2L je prokázáno, že mají silný IFN podpis naznačující chronickou antivirovou odpověď. Autoři naznačují, že pacienti mohou být následně náchylnější k autoimunitním poruchám, i když to dosud nebylo prokázáno, pravděpodobně kvůli vysoké úmrtnosti pacientů. Toto zjištění však naznačuje souvislost mezi SKIV2L a imunitní odpověď.[17]

Klinický význam

Patogenní varianty v SKIV2L byl spojován s tricho-hepato-enterickým syndromem (THES), také známým jako syndromický průjem (SD) nebo fenotypový průjem (PD). Tento stav, který poprvé popsali Stankler a kol. (1982) jako Stanklerův syndrom, byl v roce 1994 přejmenován na THES.[18] THES je vzácný s odhadovanou prevalencí 1: 1 000 000.[19] Je charakterizován nepoddajným průjmem, který začíná v prvních týdnech života; charakteristické vlasové abnormality, „vlněné“ a křehké vlasy, nitroděložní omezení růstu a charakteristické obličejové dysmorfismy. Další asociace jsou jaterní dysfunkce, kožní abnormality, mentální postižení a imunodeficience. Méně časté nálezy zahrnují abnormality krevních destiček a vrozené srdeční vady.[20]

Existují dva příčinné geny, SKIV2L (u 1/3 pacientů) a TTC37 (2/3 pacientů), oba kódují proteiny v komplexu Ski a klinicky jsou od sebe nerozeznatelné.[12]

Zděděno autozomálně recesivně s úplnou penetrací, přibližně 2/3 pacientů jsou homozygoti a 1/3rd jsou složené heterozygotní. Mutace se šíří po celém genu bez identifikovatelného hotspotu a obecně se skládají z mutací rámcového posunu, missense a nesmyslu; menší počet je mutací místa sestřihu.[13] Neexistuje jasná korelace genotyp / fenotyp s celkovou závažností onemocnění, dokonce i sourozenci se stejnou homozygotní mutací vykazují variabilní fenotypy. Pacienti byli celosvětově popisováni v Evropě, Saúdské Arábii, Malajsii, Číně a Japonsku.[21][22][23][24]

Neodolatelný vodnatý průjem je téměř konzistentní funkcí téměř ve všech popsaných případech, téměř vždy začíná brzy po narození a obvykle vyžaduje parenterální výživu. V případech, kdy není nutná parenterální výživa, je nutná elementární strava a doplňkové krmení.[13]

Většina SKIV2L patogenní varianta přechovávající pacienty je při narození malá (<10th i přes zvýšenou výživu. Abnormality vlasů se vyskytují u> 90% pacientů a jsou popsány jako vlnité, křehké vlasy, které lze snadno odstranit.[13]

Dysmorfismy obličeje se vyskytují u většiny pacientů a stávají se zjevnějšími s věkem. Patří mezi ně velké čelo, široká základna nosu a hypertelorismus. Celkově jsou rysy obličeje popsány jako „hrubé“.

Onemocnění jater je často hlášeno v SKIV2L pacientů (> 80%), od fibrózy, cirhózy, hepatomegalie a zvýšených jaterních enzymů. Histopatologie, když se provádí, ukazuje přetížení železem a může být v souladu s hemochromatózou.[25]

Kožní abnormality jsou často hlášeny a jsou proměnlivé, včetně lézí kaváren au lait, hemangiomů a xerózy. Zpráva ze Saúdské Arábie naznačuje, že kožní změny byly častější v oblasti dolní končetiny a pánve jejich regionální kohorty.[22]

U některých pacientů je hlášena imunodeficience. Je špatně vymezený a skládá se hlavně z nízkých imunoglobulinů a nedostatečných odpovědí na vakcíny, nicméně byla také hlášena hyper IgA. Bylo prokázáno, že léčba imunoglobulinem snižuje míru infekce.[26]

Byly hlášeny méně často vrozené srdeční vady, většinou defekty komorového septa (VSD), defekty síňového septa (ASD) a vzácně Fallotova tetralogie a periferní plicní stenóza.

Úmrtnost

Zpočátku bylo hlášeno až 62,5% s většinou úmrtí v prvním roce, novější zprávy odhadují úmrtnost kolem 30%, což je podobné jako u jiných poruch, které jsou závislé na parenterální výživě.

Doporučené ošetření a dohled

Pro THES nejsou k dispozici žádná specifická ošetření. Cílem je maximalizovat přírůstek hmotnosti a snížit míru infekce.

Většina dětí vyžaduje parenterální výživu (PN), kterou lze kombinovat s krmením orálně, nejčastěji poloelementovou stravou, která umožňuje pacientům v průběhu času nezávislost na PN. Výživa a růst by měly být pečlivě sledovány. Pokud PN není vyžadován, zprávy popsaly použití vzorce založeného na aminokyselinách, i když není jasné, zda byl přírůstek hmotnosti přiměřený.

Měly by být testovány hladiny imunoglobulinu a reakce vakcíny. Pokud jsou zjištěny jakékoli abnormality, je třeba konzultovat pediatrického imunologa a je možné zvážit intravenózní imunoglobulin (IVIG), aby se snížila pravděpodobnost systémových infekcí.[20][27] Infekce byla hlášena jako příčina smrti u 20% velké skupiny francouzských pacientů.[13]

Nedávná studie zkoumala imunodeficienci u 9 THES pacientů, z nichž 3 měli SKIV2L patogenní varianty. Autoři uvádějí, že degranulace a počet NK buněk produkujících IFN-y byly u většiny pacientů sníženy (i když není jasné, zda to zahrnovalo SKIV2L pacientů) a navrhl, že by to mohlo vést k náchylnosti k RNA virům, přičemž 4/9 pacientů mělo chronickou infekci EBV a jeden pacient zemřel na spalničky.[26]

Pravidelné hodnocení jater by mělo zahrnovat ultrazvuk a jaterní enzymy a mělo by se provádět vývojové hodnocení.[28]

Steroidy, imunosupresiva a transplantace hematopoetických kmenových buněk byly TOTO neúspěšné, a proto se nedoporučuje.

Genetické poradenství by mělo být nabízeno, protože sourozenecká recidiva je 25% při každém početí.

Makulární degenerace související s věkem (ARMD)

Intronický polymorfismus s jedním nukleotidy (SNP) v SKIV2L na asociačních studiích celého genomu bylo prokázáno, že chrání před makulární degenerací související s věkem. Varianta 3’UTR v SKIV2L nedávno bylo popsáno, že má ochranný účinek na polypoidní choroidální vaskulopatii, hemoragické makulární onemocnění, které sdílí některé rysy s neovaskulární ARMD. Protože varianty neovlivňují strukturu proteinu, bylo navrženo, že ovlivňuje regulaci drah oxidačního stresu.[29]

Naopak jiná studie ukázala, že genetická varianta rs429608 je silně spojena s vývojem ARMD v čínské populaci Han,[30] jsou však nutné další studie k prozkoumání biologické role SKIV2L a patogeneze.

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000204351, ENSG00000228896, ENSG00000206353, ENSG00000223493, ENSG00000225737 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000232616, ENSG00000204351, ENSG00000228896, ENSG00000206003, ENSG00000206353, - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Lee SG, Lee I, Park SH, Kang C, Song K (únor 1995). "Identifikace a charakterizace lidské cDNA homologní s kvasinkami SKI2". Genomika. 25 (3): 660–6. doi:10.1016 / 0888-7543 (95) 80008-A. PMID  7759100.
  5. ^ A b "SKIV2L superkiller viricidní aktivita 2-like (S. cerevisiae)". Entrez Gene. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  6. ^ Yang Z, Shen L, Dangel AW, Wu LC, Yu CY (listopad 1998). „Čtyři všudypřítomně exprimované geny, RD (D6S45) -SKI2W (SKIV2L) -DOM3Z-RP1 (D6S60E), jsou přítomny mezi komplementárními geny faktoru B a C4 v oblasti třídy III HLA.“ Genomika. 53 (3): 338–47. doi:10.1006 / geno.1998.5499. PMID  9799600.
  7. ^ Lee SG, Lee I, Park SH, Kang C, Song K (únor 1995). "Identifikace a charakterizace lidské cDNA homologní s kvasinkami SKI2". Genomika. 25 (3): 660–6. doi:10.1016 / 0888-7543 (95) 80008-a. PMID  7759100.
  8. ^ Yang Z, Shen L, Dangel AW, Wu LC, Yu CY (listopad 1998). „Čtyři všudypřítomně exprimované geny, RD (D6S45) -SKI2W (SKIV2L) -DOM3Z-RP1 (D6S60E), jsou přítomny mezi komplementárními geny faktoru B a C4 v oblasti třídy III HLA.“ Genomika. 53 (3): 338–47. doi:10.1006 / geno.1998.5499. PMID  9799600.
  9. ^ „UniProt: univerzální znalostní databáze proteinů“. Výzkum nukleových kyselin. 45 (D1): D158 – D169. Ledna 2017. doi:10.1093 / nar / gkw1099. PMC  5210571. PMID  27899622.
  10. ^ Lee WS, Teo KM, Ng RT, Chong SY, Kee BP, Chua KH (červenec 2016). "Nové mutace v genech SKIV2L a TTC37 u malajských dětí s trichohepatoenterickým syndromem". Gen. 586 (1): 1–6. doi:10.1016 / j.gene.2016.03.049. PMID  27050310.
  11. ^ Qu X, Yang Z, Zhang S, Shen L, Dangel AW, Hughes JH a kol. (Září 1998). „Lidský protein DEVH-box Ski2w z HLA je lokalizován v nukleolech a ribozomech“. Výzkum nukleových kyselin. 26 (17): 4068–77. doi:10.1093 / nar / 26.17.4068. PMC  147813. PMID  9705521.
  12. ^ A b Fabre A, Charroux B, Martinez-Vinson C, Roquelaure B, Odul E, Sayar E a kol. (Duben 2012). „Mutace SKIV2L způsobují syndromický průjem nebo trichohepatoenterický syndrom“. American Journal of Human Genetics. 90 (4): 689–92. doi:10.1016 / j.ajhg.2012.02.009. PMC  3322239. PMID  22444670.
  13. ^ A b C d E F Bourgeois P, Esteve C, Chaix C, Béroud C, Lévy N, Fabre A, Badens C (červen 2018). „Aktualizace mutací tricho-hepato-enterický syndrom: Mutační spektrum TTC37 a SKIV2L, klinická analýza a budoucí vyhlídky“. Lidská mutace. 39 (6): 774–789. doi:10,1002 / humu.23418. PMID  29527791. S2CID  4331400.
  14. ^ A b Halbach F, Reichelt P, Rode M, Conti E (srpen 2013). „Kvasinkový lyžařský komplex: krystalová struktura a směrování RNA do exosomového komplexu“. Buňka. 154 (4): 814–26. doi:10.1016 / j.cell.2013.07.017. PMID  23953113.
  15. ^ "Rozpad mRNA závislý na Deadenylation (Homo sapiens) - WikiPathways". www.wikipathways.org. Citováno 2018-12-18.
  16. ^ Schmidt C, Kowalinski E, Shanmuganathan V, Defenouillère Q, Braunger K, Heuer A a kol. (Prosinec 2016). „Kryo-EM struktura komplexu helikázy ribozom-Ski2-Ski3-Ski8“. Věda. 354 (6318): 1431–1433. Bibcode:2016Sci ... 354.1431S. doi:10.1126 / science.aaf7520. PMID  27980209. S2CID  30262907.
  17. ^ Eckard SC, Rice GI, Fabre A, Badens C, Gray EE, Hartley JL, et al. (Září 2014). „Exozom SKIV2L RNA omezuje aktivaci receptorů podobných RIG-I“. Přírodní imunologie. 15 (9): 839–45. doi:10.1038 / ni.2948. PMC  4139417. PMID  25064072.
  18. ^ Girault D, Goulet O, Le Deist F, Brousse N, Colomb V, Césarini JP a kol. (Červenec 1994). "Neúnavný dětský průjem spojený s fenotypovými abnormalitami a imunodeficiencí". The Journal of Pediatrics. 125 (1): 36–42. doi:10.1016 / s0022-3476 (94) 70118-0. PMID  8021782.
  19. ^ Fabre A, Breton A, Coste ME, Colomb V, Dubern B, Lachaux A a kol. (Leden 2014). „Syndromický (fenotypový) průjem v dětství / tricho-hepato-enterický syndrom“. Archiv nemocí v dětství. 99 (1): 35–8. doi:10.1136 / archdischild-2013-304016. PMID  24108068. S2CID  206855850.
  20. ^ A b Fabre A, Martinez-Vinson C, Goulet O, Badens C (leden 2013). "Syndromický průjem / tricho-hepato-enterický syndrom". Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 5. doi:10.1186/1750-1172-8-5. PMC  3560276. PMID  23302111.
  21. ^ Hiejima E, Yasumi T, Nakase H, Matsuura M, Honzawa Y, Higuchi H a kol. (Listopad 2017). „Tricho-hepato-enterický syndrom s novými genovými mutacemi SKIV2L: kazuistika“. Lék. 96 (46): e8601. doi:10.1097 / MD.0000000000008601. PMC  5704822. PMID  29145277.
  22. ^ A b Monies DM, Rahbeeni Z, Abouelhoda M, Naim EA, Al-Younes B, Meyer BF, Al-Mehaidib A (březen 2015). "Rozšíření fenotypové a alelické heterogenity tricho-hepato-enterického syndromu". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 60 (3): 352–6. doi:10.1097 / MPG.0000000000000627. PMID  25714577. S2CID  31110518.
  23. ^ Lee WS, Teo KM, Ng RT, Chong SY, Kee BP, Chua KH (červenec 2016). "Nové mutace v genech SKIV2L a TTC37 u malajských dětí s trichohepatoenterickým syndromem". Gen. 586 (1): 1–6. doi:10.1016 / j.gene.2016.03.049. PMID  27050310.
  24. ^ Zheng B, Pan J, Jin Y, Wang C, Liu Z (září 2016). „Cílená sekvenční identifikace nové generace nové missense mutace genu SKIV2L u pacienta s trichohepatoenterickým syndromem“. Zprávy o molekulární medicíně. 14 (3): 2107–10. doi:10,3892 / mmr.2016.5503. PMID  27431780.
  25. ^ Fabre A, Breton A, Coste ME, Colomb V, Dubern B, Lachaux A a kol. (Leden 2014). „Syndromický (fenotypový) průjem v dětství / tricho-hepato-enterický syndrom“. Archiv nemocí v dětství. 99 (1): 35–8. doi:10.1136 / archdischild-2013-304016. PMID  24108068. S2CID  206855850.
  26. ^ A b Vély F, Barlogis V, Marinier E, Coste ME, Dubern B, Dugelay E a kol. (2018-05-11). „Kombinovaná imunodeficience u pacientů s trichohepatoenterickým syndromem“. Hranice v imunologii. 9: 1036. doi:10.3389 / fimmu.2018.01036. PMC  5958188. PMID  29868001.
  27. ^ Rider NL, Boisson B, Jyonouchi S, Hanson EP, Rosenzweig SD, Casanova JL, Orange JS (2015). „Oprava: Nové mutace TTC37 u pacienta s imunodeficiencí bez průjmu: rozšíření fenotypu trichohepatoenterického syndromu“. Frontiers in Pediatrics. 3: 28. doi:10.3389 / fped.2015.00028. PMC  4398912. PMID  25932458.
  28. ^ Fabre A, Bourgeois P, Chaix C, Bertaux K, Goulet O, Badens C (leden 2018). „Trichohepatoenteric Syndrome“. Adam Adam, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews. Seattle: University of Washington. PMID  29334452.
  29. ^ Kopplin LJ, Igo RP, Wang Y, Sivakumaran TA, Hagstrom SA, Peachey NS a kol. (Prosinec 2010). „Celá asociace genomu identifikuje SKIV2L a MYRIP jako ochranné faktory pro věkem podmíněnou makulární degeneraci“. Geny a imunita. 11 (8): 609–21. doi:10.1038 / gen.2010.39. PMC  3375062. PMID  20861866.
  30. ^ Lu F, Shi Y, Qu C, Zhao P, Liu X, Gong B a kol. (Duben 2013). „Genetická varianta v genu SKIV2L je významně spojena s věkem podmíněnou makulární degenerací u čínské populace Han“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 54 (4): 2911–7. doi:10.1167 / iovs.12-11381. PMID  23557739.

Další čtení