Proteolýza zaměřená na chiméru - Proteolysis targeting chimera

A proteolýza zaměřená na chiméru (PROTAC) je heterobifunkční malá molekula složená ze dvou aktivních domén a linkeru schopného odstranit specifické nežádoucí proteiny. Spíše než působí jako konvenční inhibitor enzymů, funguje PROTAC indukcí selektivně intracelulární proteolýza. PROTAC se skládají ze dvou kovalentně navázaných molekul vázajících se na protein: jedné schopné zachytit E3 ubikvitinová ligáza a další, který se váže na cílový protein určený k degradaci. Nábor E3 ligázy do cílového proteinu vede k ubikvitinace a následná degradace cílového proteinu proteazom. Vzhledem k tomu, že PROTAC potřebuje pouze vázat své cíle s vysokou selektivitou (spíše než inhibovat enzymatickou aktivitu cílového proteinu), existuje v současné době mnoho snah o přepracování dříve neúčinných molekul inhibitoru jako PROTAC pro léky nové generace.[1]

Původně popsala Kathleen Sakamoto, Craig Crews a Ray Deshaies v roce 2001,[2] technologie PROTAC byla aplikována řadou laboratoří pro objevování léků pomocí různých E3 ligáz,[3] počítaje v to pVHL,[4][5][6] Mdm2,[7] beta-TrCP1,[2] cereblon,[8][9] a c-IAP1.[10] univerzita Yale licencoval technologii PROTAC společnosti Arvinas v letech 2013–14.[11][12]

Mechanismus

Protacy dosahují degradace prostřednictvím „únosu“ buněčného systému ubikvitin – proteosom (UPS).[13] Jednotka UPS se skládá z enzymu aktivujícího E1, který se konjuguje s enzymem E2 a přenáší molekulu ubikvitinu na E2. E2 se pak váže na E3 ligázu v komplexu, který pak dokáže rozpoznat cílové proteiny pro následné značení ubikvitinu a jeho degradaci proteosomem 26S.

Reference

  1. ^ Čermáková K, Hodges HC (srpen 2018). „Drogy a sondy nové generace pro biologii chromatinu: od cílené degradace proteinů po fázovou separaci“. Molekuly. 23 (8): 1958. doi:10,3390 / molekuly 23081958. PMC  6102721. PMID  30082609.
  2. ^ A b Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ (červenec 2001). „Protacs: chimérické molekuly, které cílí na proteiny do komplexu Skp1-Cullin-F box pro ubikvitinaci a degradaci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (15): 8554–9. Bibcode:2001PNAS ... 98.8554S. doi:10.1073 / pnas.141230798. PMC  37474. PMID  11438690.
  3. ^ Chi KR (květen 2016). „Vývojáři drog se ponoří do zařízení na likvidaci odpadků v buňce“. Recenze přírody. Objev drog. 15 (5): 295–7. doi:10.1038 / nrd.2016.86. PMID  27139985.
  4. ^ Zengerle M, Chan KH, Ciulli A (srpen 2015). „Selektivní malá molekula indukovaná degradace BET proteinu bromodomény BRD4“. ACS Chemická biologie. 10 (8): 1770–7. doi:10.1021 / acschembio.5b00216. PMC  4548256. PMID  26035625.
  5. ^ Bondeson DP, Mares A, Smith IE, Ko E, Campos S, Miah AH a kol. (Srpen 2015). „Katalytická in vivo eliminace proteinu pomocí PROTACů s malou molekulou“. Přírodní chemická biologie. 11 (8): 611–7. doi:10.1038 / nchembio.1858. PMC  4629852. PMID  26075522.
  6. ^ Buckley DL, Raina K, Darricarrere N, Hines J, Gustafson JL, Smith IE, Miah AH, Harling JD, Crews CM (srpen 2015). „HaloPROTACS: Použití malomolekulárních PROTAC k indukci degradace fúzních proteinů HaloTag“. ACS Chemická biologie. 10 (8): 1831–7. doi:10.1021 / acschembio.5b00442. PMC  4629848. PMID  26070106.
  7. ^ Schneekloth AR, Pucheault M, Tae HS, Crews CM (listopad 2008). „Cílená degradace intracelulárních proteinů vyvolaná malou molekulou: Na cestě k chemické proteomice“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (22): 5904–8. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.07.114. PMC  3175619. PMID  18752944.
  8. ^ Lu J, Qian Y, Altieri M, Dong H, Wang J, Raina K, Hines J, Winkler JD, Crew AP, Coleman K, Crews CM (červen 2015). „Únos Ebi Ubikvitin Ligase Cereblon k efektivnímu zacílení na BRD4“. Chemie a biologie. 22 (6): 755–63. doi:10.1016 / j.chembiol.2015.05.009. PMC  4475452. PMID  26051217.
  9. ^ Winter GE, Buckley DL, Paulk J, Roberts JM, Souza A, Dhe-Paganon S, Bradner JE (červen 2015). "VÝVOJ DROG. Konjugace ftalimidu jako strategie pro degradaci cílového proteinu in vivo". Věda. 348 (6241): 1376–81. doi:10.1126 / science.aab1433. PMC  4937790. PMID  25999370.
  10. ^ Itoh Y, Kitaguchi R, Ishikawa M, Naito M, Hashimoto Y (listopad 2011). "Návrh, syntéza a biologické hodnocení induktorů degradace jaderných receptorů". Bioorganická a léčivá chemie. 19 (22): 6768–78. doi:10.1016 / j.bmc.2011.09.041. PMID  22014751.
  11. ^ „Connecticut podpoří biotechnologii New Haven ve výši 4,25 milionu dolarů“. Registr New Haven. 2013-09-26. Citováno 2016-05-13.
  12. ^ „Vědec chce unést malé popelářské vozy buněk v boji proti rakovině“. Boston Globe. Citováno 2016-05-21.
  13. ^ Bondeson, Daniel P .; Crews, Craig M. (01.01.2017). „Cílená degradace proteinů malými molekulami“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 57: 107–123. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010715-103507. ISSN  0362-1642. PMC  5586045. PMID  27732798.