Protein - Protegrin

Identifikátory
SymbolN / A
OPM nadčeleď203
OPM protein1pg1

Proteiny jsou malé peptidy obsahující 16-18 aminokyselina zbytky. Proteiny byly poprvé objeveny u prasat leukocyty a bylo zjištěno, že mají antimikrobiální aktivita proti bakterie, houby a některé zahalené viry.[1] Aminokyselinové složení protegrinů obsahuje šest pozitivně nabitých arginin zbytky a čtyři cystein zbytky.[2] Jejich sekundární struktura je klasifikován jako bohatý na cysteiny β-list antimikrobiální peptidy, AMP, které vykazují omezenou podobnost sekvence s určitými defensiny a tachyplesiny. V roztoku se peptidy skládají za vzniku antiparalelního p-řetězce se strukturou stabilizovanou dvěma cysteinovými můstky vytvořenými mezi čtyřmi cysteinovými zbytky.[3] Nedávné studie naznačují, že se na protegriny mohou vázat lipopolysacharid, vlastnost, která jim může pomoci vložit se do membrán gramnegativní bakterie a permeabilizovat je.[4]

Struktura

Existuje pět známých prasečích protegrinů, PG-1 až PG-5.[5] Tři byly identifikovány biochemicky a zbytek z nich byl odvozen ze sekvencí DNA.[6]

Proteinové struktury

Protegriny jsou syntetizovány z kvadripartitových genů jako prekurzory 147 až 149 aminokyselin pomocí kathelinové směsi.[5][7] Sekvence proteinu je podobná určitým prodefensinům a tachyplesinům, antibiotickým peptidům odvozeným od kraba podkovy.[1] Protegrin-1, který se skládá z 18 aminokyselin, z nichž šest jsou zbytky argininu, tvoří dva antiparalelní β-listy s β-turnem. Protegrinu-2 chybí dvě karboxyterminální aminokyseliny. Takže Protegrin-2 je kratší než Protegrin-1 a má o jeden kladný náboj méně. Protegrin-3 nahrazuje glycin za arginin v poloze 4 a má také jeden méně kladný náboj. Protegrin-4 nahrazuje fenylalanin za valin v poloze 14 a sekvence jsou v β-turn odlišné. Tento rozdíl činí protegrin-4 méně polárním než ostatní a méně kladně nabitým. Protegrin-5 nahrazuje prolin za arginin s jedním méně pozitivním nábojem.[5]

Mechanismus účinku

Protegrin-1 indukuje narušení membrány tvorbou póru / kanálu, který vede k buněčné smrti.[8][9] Tato schopnost závisí na jeho sekundární struktuře.[10] Vytváří v membráně oligomerní strukturu, která vytváří póry. Dva způsoby samo-asociace protegrinu-1 na dimerní β-list, antiparalelní β-list s asociací turn-next-to-tail nebo paralelní β-list s asociací turn-next-to-turn,[11] byly navrženy. Aktivitu lze obnovit stabilizací peptidové struktury pomocí dvou disulfidových vazeb.[12] Interakce s membránami závisí na složení lipidových membrán[13] a kationtová povaha protegrinu-1 se přizpůsobuje amfipatické vlastnosti, která souvisí s membránovou interakcí.[9] Inzerce proteinu-1 do lipidové vrstvy má za následek narušení balení lipidů k ​​narušení membrány.[13]

Antimikrobiální aktivita

Protegriny jsou vysoce mikrobicidní proti Candida albicans,[14] Escherichia coli,[15]Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae,[16] a viriony viru lidské imunodeficience in vitro za podmínek, které napodobují tonicitu extracelulárního prostředí.[1][5][17] Předpokládá se, že mechanismus této mikrobicidní aktivity zahrnuje narušení membrány, podobně jako mnoho jiných antibiotických peptidů [5][18]

Mimetika jako antibiotika

Protegrin-1 (PG-1) peptidomimetika vyvinutý společností Polyphor AG a University of Zurich jsou založeny na použití vlásenka beta -stabilizace šablony D-Pro-L-Pro, která propaguje a vlásenka beta struktura smyčky nalezená v PG-I. Plně syntetické knihovny cyklických peptidů tohoto peptidomimetického templátu produkovaly sloučeniny, které měly antimikrobiální aktivitu, jako je aktivita PG-1, ale se sníženou hemolytickou aktivitou na lidské červené krvinky.[19] Iterativní kola syntézy a optimalizace vedla k pseudomonas - konkrétní klinický kandidát Murepavadin kteří úspěšně dokončili klinické testy fáze II u nemocných pacientů s život ohrožujícími Pseudomonas plicní infekce. [20]

Reference

  1. ^ A b C Kokryakov VN, Harwig SS, Panyutich EA, Shevchenko AA, Aleshina GM, Shamova OV, Korneva HA, Lehrer RI (červenec 1993). "Protegriny: leukocytové antimikrobiální peptidy, které kombinují vlastnosti kortikostatických defensinů a tachyplesinů". FEBS Dopisy. 327 (2): 231–6. doi:10.1016 / 0014-5793 (93) 80175-T. PMID  8335113.
  2. ^ Jang H, Ma B, Nussinov R (duben 2007). "Konformační studie interakce dimeru protegrin-1 (PG-1) s lipidovými dvojvrstvy a jeho účinku". BMC strukturní biologie. 7: 21. doi:10.1186/1472-6807-7-21. PMC  1858697. PMID  17407565.
  3. ^ Kandasamy SK, Larson RG (2007). „Vazebné režimy protegrinu-1, antimikrobiálního peptidu beta-řetězce, v lipidových dvojvrstvách“. Molekulární simulace. 9 (10): 799–807. doi:10.1080/08927020701313737.
  4. ^ Yasin B, Harwig SS, Lehrer RI, Wagar EA (březen 1996). „Citlivost Chlamydia trachomatis na protegriny a defensiny“. Infekce a imunita. 64 (3): 709–13. doi:10.1128 / IAI.64.3.709-713.1996. PMC  173826. PMID  8641770.
  5. ^ A b C d E Miyasaki KT, Iofel R, Lehrer RI (srpen 1997). „Citlivost parodontálních patogenů na baktericidní aktivitu syntetických protegrinů, antibiotických peptidů odvozených z prasečích leukocytů“. Journal of Dental Research. 76 (8): 1453–9. doi:10.1177/00220345970760080701. PMID  9240381.
  6. ^ Zhao C, Ganz T, Lehrer RI (červenec 1995). "Struktura genů prasatového protegrinu". FEBS Dopisy. 368 (2): 197–202. doi:10.1016 / 0014-5793 (95) 00633-K. PMID  7628604.
  7. ^ Zhao C, Liu L, Lehrer RI (červen 1994). "Identifikace nového člena rodiny protegrinů klonováním cDNA". FEBS Dopisy. 346 (2–3): 285–8. doi:10.1016/0014-5793(94)00493-5. PMID  8013647.
  8. ^ Panchal RG, Smart ML, Bowser DN, Williams DA, Petrou S (červen 2002). "Póry tvořící proteiny a jejich aplikace v biotechnologii". Současná farmaceutická biotechnologie. 3 (2): 99–115. doi:10.2174/1389201023378418. PMID  12022262.
  9. ^ A b Sokolov Y, Mirzabekov T, Martin DW, Lehrer RI, Kagan BL (srpen 1999). "Tvorba membránového kanálu antimikrobiálními protegriny". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - biomembrány. 1420 (1–2): 23–9. doi:10.1016 / S0005-2736 (99) 00086-3. PMID  10446287.
  10. ^ Drin G, Temsamani J (únor 2002). „Translokace protegrinu I přes fosfolipidové membrány: role skládání peptidů“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - biomembrány. 1559 (2): 160–70. doi:10.1016 / S0005-2736 (01) 00447-3. PMID  11853682.
  11. ^ Fahrner RL, Dieckmann T, Harwig SS, Lehrer RI, Eisenberg D, Feigon J (červenec 1996). „Struktura roztoku protegrinu-1, širokospektrého antimikrobiálního peptidu z prasečích leukocytů“. Chemie a biologie. 3 (7): 543–50. doi:10.1016 / S1074-5521 (96) 90145-3. PMID  8807886.
  12. ^ Lai JR, Huck BR, Weisblum B, Gellman SH (říjen 2002). „Návrh antimikrobiálních beta-hairpinů neobsahujících cystein: studie vztahů mezi strukturou a aktivitou s lineárními analogy protegrinu-1“ (PDF). Biochemie. 41 (42): 12835–42. doi:10.1021 / bi026127d. PMID  12379126. Archivovány od originál (PDF) dne 2008-12-05. Citováno 2009-04-27.
  13. ^ A b Gidalevitz D, Ishitsuka Y, Muresan AS, Konovalov O, Waring AJ, Lehrer RI, Lee KY (květen 2003). „Interakce antimikrobiálního peptidového protegrinu s biomembránami“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (11): 6302–7. doi:10.1073 / pnas.0934731100. PMC  164441. PMID  12738879.
  14. ^ Cho Y, Turner JS, Dinh NN, Lehrer RI (červen 1998). "Aktivita protegrinů proti kvasinkám Candida albicans ve fázi kvasinek". Infekce a imunita. 66 (6): 2486–93. doi:10.1128 / IAI.66.6.2486-2493.1998. PMC  108228. PMID  9596706.
  15. ^ Lehrer RI, Barton A, Daher KA, Harwig SS, Ganz T, Selsted ME (srpen 1989). "Interakce lidských defensinů s Escherichia coli. Mechanismus baktericidní aktivity". The Journal of Clinical Investigation. 84 (2): 553–61. doi:10,1172 / JCI114198. PMC  548915. PMID  2668334.
  16. ^ Qu XD, Harwig SS, Oren AM, Shafer WM, Lehrer RI (duben 1996). „Citlivost Neisseria gonorrhoeae na protegriny“. Infekce a imunita. 64 (4): 1240–5. doi:10.1128 / IAI.64.4.1240-1245.1996. PMC  173910. PMID  8606085. Archivovány od originál dne 26. 7. 2011. Citováno 2009-04-27.
  17. ^ Tamamura H, Murakami T, Horiuchi S, Sugihara K, Otaka A, Takada W, Ibuka T, Waki ​​M, Yamamoto N, Fujii N (květen 1995). „Syntéza peptidů souvisejících s protegrinem a jejich antibakteriální a anti-lidská imunodeficience virová aktivita“. Chemický a farmaceutický bulletin. 43 (5): 853–8. doi:10,1248 / cpb.43.853. PMID  7553971.
  18. ^ Gabay JE (duben 1994). „Všudypřítomná přírodní antibiotika“. Věda. 264 (5157): 373–4. doi:10.1126 / science.8153623. PMID  8153623.
  19. ^ Srinivas N, Jetter P, Ueberbacher BJ, Werneburg M, Zerbe K, Steinmann J, Van der Meijden B, Bernardini F, Lederer A, Dias RL, Misson PE, Henze H, Zumbrunn J, Gombert FO, Obrecht D, Hunziker P, Schauer S, Ziegler U, Käch A, Eberl L, Riedel K, DeMarco SJ, Robinson JA (únor 2010). "Peptidomimetická antibiotika se zaměřují na biogenezi vnější membrány u Pseudomonas aeruginosa" (PDF). Věda. 327 (5968): 1010–3. doi:10.1126 / science.1182749. PMID  20167788.
  20. ^ Zerbe K, Moehle K, Robinson JA (červen 2017). "Mimetika proteinových epitopů: Od nových antibiotik k supramolekulárním syntetickým vakcínám". Účty chemického výzkumu. 50 (6): 1323–1331. doi:10.1021 / acs.accounts.7b00129. PMID  28570824.