Vakcína PfSPZ - PfSPZ Vaccine

Vakcína PfSPZ je kandidát vakcína proti malárii vyrobený z nereplikujícího se ozářeného celku sporozoity a vyvinutý společností Sanaria. PfSPZ je zkratka slov: Plasmodium falciparum (Pf) a sporozoity (SPZ). Klinické studie byly slibné, ale bylo předmětem určité kritiky ohledně jeho konečné proveditelnosti, pokud jde o velkovýrobu a dodávky v Africe, protože musí být skladováno v tekutý dusík (v -195,79° C (77 K.; −320 ° F ) nebo chladnější).[Citace je zapotřebí ]

Dějiny

V první polovině 20. století došlo k prvním pokusům o ochranu lidí před malárie.[Citace je zapotřebí ] Na počátku byl Pasteurův přístup k vývoji bakteriálních vakcín používán jako velká naděje při vymýcení této smrtelné nemoci. Ale inaktivované sporozoity malárie (formalinem) byly neúčinné při vyvolání ochrany.

V roce 1948 byly inaktivované merozoity s adjuvans použity k prevenci smrtelné malárie k usmrcení skupiny opic. Silná toxicita adjuvans a neschopnost získat dostatečný počet parazitů z lidské krve však zastavily další snahy tímto způsobem.[1]

V roce 1967 ozářené sporozoity malárie (extrahované ze slinných žláz infikovaných komáři ) vyvolané imunitní odpovědi u myší bez nutnosti použití adjuvans a podobných důkazů získaných ve studiích s lidskými dobrovolníky. Myši byly vystaveny ozářeným komárům infikovaným parazity malárie. Myši a dobrovolníci nezískali malárii, protože komáry a sporozoity byly ozářeny a jejich imunitní buňky vyvolaly reakci, která je mohla chránit před následnou infekcí.[2][3] Tento přístup však nebyl dále rozvíjen během problémů se získáváním dostatečného počtu sporozoitů a se sběrem parazitů.

Později začal moderní způsob získávání moderních adjuvancií a možnosti přípravy proteinů jednotlivých parazitů vakcína proti malárii. Dnes volala vakcína RTS, S na bázi obalového proteinu sporozoitů z Plasmodium falciparum je nejpokročilejší podjednotková vakcína a je ve fázi III klinických studií. Chrání přibližně 50% subjektů infikovaných kontrolovanou lidskou malárií (CHMI) po 2 - 3 týdnech a přibližně 23% po 5 měsících po poslední imunizaci.[4] Ve velké III. Fázi studie v Africe RTS snížila S / AS01 získanou malárii po dobu 12 měsíců o 31,3% a 36,6%.[5]

V roce 2003 provedla Sanaria zkoušky, ve kterých falciparum sporozoity byly ručně rozřezány ze slinných žláz komárů, ozářeny a konzervovány před inokulací s jediným cílem: vyvinout a komercializovat nereplikující se, metabolicky aktivní vakcínu PfSPZ.[6]

Ve studiích na lidských dobrovolnících byl PfSPZ aplikován subkutánně (SC) nebo intradermálně (ID) a tak, že vykazoval pouze mírnou imunitní odpověď. Když byla vakcína PfSPZ injikována intravenózně (IV) nelidským primátům nebo myším, konečně spouští CD8 + T-buňky produkující IFNy. Předpokládá se, že tyto T buňky jsou hlavním imunologickým mechanismem boje proti malárii v játrech.

V roce 2014 Sanaria propagovala Indiegogo kampaň na vývoj robota, který by dokázal rozřezat slinné žlázy komárů, aby byla mnohem rychlejší a jednodušší příprava a další vývoj vakcín.[7] Crowdfundingová kampaň skončila poté, co byla podpořena částkou 45 024 $ z cíle 250 000 $.[8]

Kandidát na vakcínu PfSPZ byl udělen označení rychlé trati USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v září 2016.[9]

Mechanismus

CD8 + T buňky hrají klíčovou roli při zabíjení Plasmodium vyvíjející se v játrech. Myši nebo opice, které dostaly monoklonální protilátku proti CD8 ztratil ochranu tímto typem vakcíny. Jakmile byla aplikace protilátky zastavena, ochrana byla vrácena.[10][11]Plasmodium je injikován infikovaným komárem do krevního oběhu hostitele ve formě sporozoitů, které cestují do jater a napadají jaterní buňky, kde se sporozoity dělí a produkují desítky tisíc merozoitů na jednu buňku. RTS, S je připraven zastavit malárii ve fázi po injekci. Vakcína PfSPZ je vyrobena z oslabený sporozity, které jsou aktivní a putují do jaterních buněk, kde jsou aktivovány CD8 + T buňky produkující IFNy. Frekvence specifických pro PfSPZ CD3 + CD4 +, CD3 + CD8 +, CD3 + γδ T buňky jsou závislé na dávce. PfSPZ specifické CD3 + CD8 + T buňky byly nalezeny u 7 z 12 chráněných subjektů ve studii s lidskými dobrovolníky.[12] Tyto buňky jsou vyžadovány k ochraně u většiny jedinců a jsou primárně umístěny v játrech kvůli přetrvávání parazitických antigenů a jsou uchovávány jako tkáňové paměťové buňky.[13]

Klinické testy

V roce 2013 byly provedeny dvě první klinické studie IV podání PfSPZ. Předchozí klinické studie ID nebo IC nespustily adekvátní imunitní odpověď. Studie fáze 1 2014 s vakcínou PfSPZ zjistila, že více než polovina účastníků byla chráněna před infekcí malárií déle než rok po studii.[14][15] Studie publikovaná v roce 2017 uvádí úplnou ochranu po 10 týdnech třemi dávkami PfSPZ-CVac.[16] V dubnu 2019 proběhne zkušební fáze 3 Bioko bylo oznámeno, plánováno na začátek roku 2020.[17]

Reference

  1. ^ Freund, J; Thomson, K.J. (1948). „Imunizace opic proti malárii pomocí usmrcených parazitů s adjuvans“. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 28 (1): 1–22. doi:10.4269 / ajtmh.1948.s1-28.1. PMID  18898694.
  2. ^ Nussenzweig, R. S .; Vanderberg, J; Most, H; Orton, C (1967). „Ochranná imunita vytvářená injekcí x ozářených sporozoitů plasmodium berghei“. Příroda. 216 (5111): 160–2. Bibcode:1967Natur.216..160N. doi:10.1038 / 216160a0. PMID  6057225.
  3. ^ Rieckmann, K. H .; Carson, P.E .; Beaudoin, R. L .; Cassells, J. S .; Sell, K. W. (1974). „Dopis: Sporozoity vyvolaly imunitu u člověka proti etiopskému kmenu Plasmodium falciparum“. Transakce Královské společnosti pro tropickou medicínu a hygienu. 68 (3): 258–9. doi:10.1016/0035-9203(74)90129-1. PMID  4608063.
  4. ^ Kester, K.E .; Cummings, J. F .; Ofori-Anyinam, O; Ockenhouse, C. F .; Krzych, U; Moris, P; Schwenk, R; Nielsen, R. A .; Debebe, Z; Pinelis, E; Juompan, L; Williams, J; Dowler, M; Stewart, V. A .; Wirtz, R. A .; Dubois, M. C .; Lievens, M; Cohen, J; Ballou, W. R .; Heppner Jr, D. G .; Hodnocení vakcíny Rts, S (2009). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 2a vakcín proti malárii proti falciparum RTS, S / AS01B a RTS, S / AS02A u dospělých dosud neléčených malárií: Bezpečnost, účinnost a imunologičtí spolupracovníci ochrany“. The Journal of Infectious Diseases. 200 (3): 337–46. doi:10.1086/600120. PMID  19569965.
  5. ^ Rts, S klinické studie; Agnandji, S. T .; Lell, B; Fernandes, J. F .; Abossolo, B. P .; Methogo, B.G .; Kabwende, A. L .; Adegnika, A. A .; Mordmüller, B; Issifou, S; Kremsner, P. G .; Sacarlal, J; Aide, P; Lanaspa, M; Aponte, J. J .; Machevo, S; Acacio, S; Bulo, H; Sigauque, B; MacEte, E; Alonso, P; Abdulla, S; Salim, N; Minja, R; Mpina, M; Ahmed, S; Ali, A. M .; Mtoro, A. T .; Hamad, A. S .; et al. (2012). „Fáze 3 s vakcínou proti malárii RTS, S / AS01 u afrických kojenců“ (PDF). New England Journal of Medicine. 367 (24): 2284–95. doi:10.1056 / NEJMoa1208394. PMID  23136909.
  6. ^ Luke, T. C .; Hoffman, S.L. (2003). „Odůvodnění a plány na vývoj nereplikující se, metabolicky aktivní, radiačně oslabené vakcíny proti sporozoitům Plasmodium falciparum“. The Journal of Experimental Biology. 206 (Pt 21): 3803–8. doi:10.1242 / jeb.00644. PMID  14506215.
  7. ^ „Sanaria Inc. zahájí crowdfundingovou kampaň pro SporobotTM, robota disekujícího komáry pro urychlení výroby vakcíny proti malárii v Sanarii“. Sanaria. 2014-04-30. Citováno 2020-08-25.
  8. ^ „Vakcínový robot proti malárii - Robot vs. Mosquito Sanaria - SporoBot“. Indiegogo. Citováno 2020-08-25.
  9. ^ „VAKCINA SANARIA PfSPZ PROTI MALARII PŘIJÍMÁ RYCHLÉ DOPORUČENÍ FDA“ (PDF). Sanaria Inc. 2016-09-22. Archivovány od originál (PDF) dne 2016-10-23. Citováno 2017-01-23.
  10. ^ Epstein, J. E .; Tewari, K; Lyke, K.E .; Sim, B. K .; Billingsley, P. F .; Laurens, M. B .; Gunasekera, A; Chakravarty, S; James, E. R .; Sedegah, M; Richman, A; Velmurugan, S; Reyes, S; Li, M; Tucker, K; Ahumada, A; Ruben, A. J .; Li, T; Stafford, R; Eappen, A. G .; Tamminga, C; Bennett, J. W .; Ockenhouse, C. F .; Murphy, J. R .; Komisar, J; Thomas, N; Loyevsky, M; Birkett, A; Plough, C. V .; et al. (2011). „Živá oslabená vakcína proti malárii určená k ochraně prostřednictvím jaterní imunity proti CD8⁺ T buňkám“. Věda. 334 (6055): 475–80. Bibcode:2011Sci ... 334..475E. doi:10.1126 / science.1211548. PMID  21903775.
  11. ^ Rts, S klinické studie; Agnandji, S. T .; Lell, B; Fernandes, J. F .; Abossolo, B. P .; Methogo, B.G .; Kabwende, A. L .; Adegnika, A. A .; Mordmüller, B; Issifou, S; Kremsner, P. G .; Sacarlal, J; Aide, P; Lanaspa, M; Aponte, J. J .; Machevo, S; Acacio, S; Bulo, H; Sigauque, B; MacEte, E; Alonso, P; Abdulla, S; Salim, N; Minja, R; Mpina, M; Ahmed, S; Ali, A. M .; Mtoro, A. T .; Hamad, A. S .; et al. (2012). „Fáze 3 s vakcínou proti malárii RTS, S / AS01 u afrických kojenců“ (PDF). New England Journal of Medicine. 367 (24): 2284–95. doi:10.1056 / NEJMoa1208394. PMID  23136909.
  12. ^ Seder, R. A .; Chang, L. J .; Enama, M. E.; Zephir, K. L .; Sarwar, USA; Gordon, I.J .; Holman, L. A .; James, E. R .; Billingsley, P. F .; Gunasekera, A; Richman, A; Chakravarty, S; Manoj, A; Velmurugan, S; Li, M; Ruben, A. J .; Li, T; Eappen, A. G .; Stafford, R.E .; Plummer, S. H .; Hendel, C. S .; Novik, L; Costner, P. J .; Mendoza, F. H .; Saunders, J. G .; Nason, M. C .; Richardson, J. H .; Murphy, J; Davidson, S. A .; et al. (2013). „Ochrana proti malárii intravenózní imunizací nereplikující vakcínou proti sporozoitům“. Věda. 341 (6152): 1359–65. Bibcode:2013Sci ... 341.1359S. doi:10.1126 / science.1241800. PMID  23929949.
  13. ^ Cockburn, I. A .; Chen, Y. C .; Overstreet, M. G .; Lees, J. R .; Van Rooijen, N; Farber, D. L .; Zavala, F (2010). „Pro optimální odezvu T buněk CD8 + proti parazitům ve stadiu malárie je nutná delší prezentace antigenu.“. PLOS patogeny. 6 (5): e1000877. doi:10.1371 / journal.ppat.1000877. PMC  2865532. PMID  20463809.
  14. ^ Ishizuka a kol. (2016). „Ochrana před malárií po 1 roce a imunitní koreláty po očkování PfSPZ“. Přírodní medicína. 22 (6): 614–623. doi:10,1038 / nm. 4110. PMID  27158907.
  15. ^ Feller, Stephen (10.05.2016). „Vakcína proti malárii se ve studii fáze 1 ukázala jako bezpečná a účinná - Více než polovina dobrovolníků v malé studii nezažila malárii, když byla vystavena komárům více než rok po poslední dávce vakcíny“. UPI. Citováno 2020-08-25.
  16. ^ „Zpráva o přírodě popisuje úplnou ochranu po 10 týdnech třemi dávkami PfSPZ-CVac“ (Tisková zpráva). 2017-02-15.
  17. ^ Butler, Declan (2019-04-16). „Slibná vakcína proti malárii, která bude testována v první velké polní studii - Vakcína může poskytnout až 100% ochranu a bude testována na 2 100 osobách na západoafrickém ostrově Bioko“. Příroda (deník). Citováno 2020-08-25.

externí odkazy