Pexastimogen devacirepvec - Pexastimogene devacirepvec - Wikipedia

JX-594 je onkolytický virus (také známý jako Pexa-Vec,[1] HOSPODA pexastimogen devacirepvec[2]) původně zkonstruovaný v laboratoři Dr. Edmunda Lattime na Univerzitě Thomase Jeffersona a testovaný v klinických studiích u pacientů s melanomem; později licencován a dále rozvíjen SillaJen, Inc. Pexa-Vec je určen k cílení a zničení rakovinné buňky.[3]

JX-594 je upravená Kodaň[4] kmen (nebo kmen Wyeth[2]) vakcínie poxvirus vytvořeno přidáním GM-CSF gen a delece thymidinkináza gen, který omezuje replikaci viru na buňky s vysokou hladinou thymidinkinázy, typicky pozorovanou v rakovinných buňkách s mutací RAS nebo p53 gen.[5] Virus má také LacZ inzerce genu pod kontrolou promotoru p7.5.[2] Virus ničí infikované / rakovinné buňky lýza a také vyjadřuje GM-CSF což může pomoci zahájit protinádorovou imunitní odpověď.[6][7][8]

Má to lék na vzácná onemocnění označení z USA FDA a EUMA pro léčbu hepatocelulární karcinom (HCC).[1]

V klinických studiích byly dávky podávány intratumorální nebo intravenózní injekcí.[2]

Technologie

Pexa-Vec (JX-594) je nejpokročilejším kandidátem na produkt z patentované platformy SOLVE ™ (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering) společnosti SillaJen.[9]

Platforma SOLVE ™ (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering):[9] Tato platforma se používá k optimalizaci cílení virů na konkrétní typy rakoviny, k výběru transgenů, které mají být zahrnuty do virového genomu, a k selektivní optimalizaci virové infekce a / nebo replikace prostřednictvím cílených mutací.

Onkolytický virus může mít 3 prodloužený útok na rakovinu: přímá buňka lýza s replikací a rozšířením, imunní aktivační a antivaskulární[10][11][12][13]

  • Nádorová selektivní intratumorální replikace viru vede k lýza infikované rakovinné buňky a rozšířil se do sousedních rakovinných buněk[14]
  • Indukce nádorově specifické cytotoxické T-lymfocyty a „aktivace“ pro expresi terapeutických transgenních produktů (např. GM-CSF ) zvyšují imunitní odpověď na nádor[14]
  • Tok krve do nádorů může být blokován po intratumorální replikaci a šíření[14]JX-900 (VVDD):[15] Platforma VVDD: Vylepšená nová generace onkolytická imunoterapie.[16]

JX-900 (VVDD):[15] Platforma VVDD: Vylepšená nová generace onkolytická imunoterapie.[16]

  • JX-900 je řada upravených vakcínie vakcína (kmen Western Reserve) se zvýšenou onkolytickou účinností
  • Útlum pomocí „dvojitého smazání“: TK (thymidinkináza ) & VGF Inaktivace genu (růstový faktor vakcínie)
  • JX-929 (vvDD exprimující CD pro proléčivo 5-FU) zkušenosti v solidní nádory (CRC a melanom )
  • JX-970 (vvDD vyjádření GM-CSF ) další generace řady VVDD

Klinické testy

Studie PHOCUS je randomizovaná otevřená studie fáze 3 s přípravkem Pexa-Vec plus sorafenib proti sorafenib u pacientů s pokročilým HCC kteří jsou naivní systémovou terapií. Studie se provádí za účelem stanovení a srovnání celkového přežití u pacientů ve dvou léčebných ramenech. Studie PHOCUS může pacientům poskytnout další možnou možnost léčby.[17] Zkušební verzi PHOCUS sponzoruje společnost SillaJen, Inc.[18]

Mechanismus účinku Pexa-Vec (Jx-594)

Vyšetřovací terapie, Pexa-Vec, je oslabený vakcínie virus navržený ke stimulaci protinádorové imunity a přímé lýze nádorových buněk. Pexa-Vec má zvýšenou selektivitu pro rakovinu deaktivací genu pro thymidinkinázu (TK) a byl vyvinut tak, aby exprimoval faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) gen ke stimulaci systémové protinádorové imunitní odpovědi. Vědci se domnívají, že Pexa-Vec může být systémovou léčbou HCC indukcí nekrózy nádorů a zmenšování jak injikovaných, tak neinjikovaných nádorů po přímém intratumorálním podání. Konečné údaje z randomizované studie fáze 2 zaměřené na dávku přípravku Pexa-Vec[19] u pacientů s pokročilým onemocněním, kteří dosud nebyli léčeni sorafenibem HCC prokázali, že riziko úmrtí u pacientů, kteří dostávali Pexa-Vec ve vysoké dávce, bylo výrazně sníženo (téměř o 60 procent; poměr rizik = 0,41) ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s nízkou dávkou (jedna desetina vysoké dávky) . Medián celkového přežití ve skupině s vysokou dávkou byl 14,1 měsíce oproti skupině s nízkou dávkou 6,7 měsíce (p = 0,020 pro převahu vysoké dávky). Přípravek Pexa-Vec byl dobře snášen a pacienti měli přechodný stav chřipka příznaky podobné těm, které obvykle odezněly do 24 hodin.[17][1]

Od června 2018 se jedná o klinické testy vyšetřování Pexa-Vec.[2][20][21][22][23]

<tbody></tbody>
IndikaceFázePostaveníPoznámkySponzorČj
Hepatocelulární karcinomIIINáborZkombinováno s sorafenibSillaJenNCT02562755
Pevné nádoryIINáborZkombinováno s metronomický cyklofosfamidVyšetřovatelNCT02630368
Karcinom ledvinových buněk 2LJáNáborZkombinováno s REGN2810SillaJenNCT03294083
Rakovina tlustého střeva 2L / 3LJáNáborZkombinováno s PD-L1 a CTLA4Vyšetřovatel
Rakovina jaterJáNáborZkombinováno s NivolumabTransgenNCT03071094
Pevné nádoryJáNáborZkombinováno s IpilimumabVyšetřovatelNCT02977156

Studovat design

Účastníci budou náhodně přiděleni do jednoho ze dvou léčebných ramen, která mají stejnou šanci na získání Pexa-Vec a následně sorafenib nebo sorafenib sama.

Rameno A: Pexa-Vec následovaný Sorafenibem

  • Účastníci navštíví studijní centrum přibližně 14krát během 18 týdnů.[17]
  • Veškerá léčba přípravkem Pexa-Vec (3) bude prováděna intratumorální injekcí do jaterních nádorů.
  • Po dokončení injekční řady Pexa-Vec pacienti dostanou sorafenib počínaje 6. týdnem studie

Paže B.: Sorafenib

  • Účastníci navštíví studijní centrum přibližně 12krát během 18 týdnů a dostanou sorafenib podle standardní péče.[17]

Pipeline Candidate

JX-nová generace[24]

Nové onkolytické viry v SillaJen plynovody jsou konstruovány prostřednictvím platformy SOLVE (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering).

JX-929

JX-929 je odvozen z kmene Western Reserve vakcínie virus. Selektivita nádoru JX-929 byla optimalizována delecí thymidinkináza (TK) a růstový faktor vakcínie (VGF). JX-929 byl podáván jako monoterapie pacientům s prsa, kolorektální, a rakovina slinivky prostřednictvím intratumorálních a intravenózních injekcí v klinické studii fáze 1, zvyšování dávky. Tato studie fáze 1 prokázala dodávání a replikaci v nádorech [25] oba IT[26] a IV.[27]

JX-970

JX-970 je také odvozen z kmene Western Reserve virus vakcínie a využívá stejné mechanismy selektivity nádoru jako JX-929. Kromě toho vyjadřuje GM-CSF stimulovat imunitní odpovědi. V neklinických studiích páteřní síť JX-970 vykazovala účinek odstraňování nádorů a současně vykazovala selektivní preference pro nádorové tkáně.[26] Prekurzorem JX-970 je JX-963, který prokázal účinnost v předklinických studiích.

Reference

  1. ^ A b Jennerex udělil FDA označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění pro Pexa-Vec u hepatocelulárního karcinomu (HCC)
  2. ^ A b C d Fáze 1 Studie intratumorálního Pexa-Vec (JX-594), onkolytického a imunoterapeutického viru vakcínie, u pediatrických pacientů s rakovinou
  3. ^ Un virus bojuje proti rakovině 25. března 2012, Radio Canada (francouzsky)
  4. ^ Transgen prezentuje údaje o zlepšené cytotoxické aktivitě onkolytických virů exprimujících intraprotilátky v rezistentních liniích nádorových buněk. Říjen 2016
  5. ^ Bos, JL (1. září 1989). „ras onkogeny u lidské rakoviny: recenze“. Výzkum rakoviny. 49 (17): 4682–9. PMID  2547513.
  6. ^ „NCI Drug Dictionary“. Národní onkologický institut. 02.02.2011. Citováno 25. března 2013.
  7. ^ „Nová léčba viry zaměřená na rakovinu ukazuje účinnost v rané fázi studie“. 31. srpna 2011.
  8. ^ Breitbach at al. (2011). „Intravenózní podání multimechanistického onkologického poxviru zaměřeného na rakovinu u lidí“. Příroda. 477 (7362): 99–102. Bibcode:2011Natur.477 ... 99B. doi:10.1038 / příroda10358. PMID  21886163.
  9. ^ A b INTERNET, CENTUM. „SOLVE®> TECHNOLOGIE> Sillajen“. www.sillajen.com (v korejštině). Citováno 2018-06-17.
  10. ^ Breitbach, Caroline J .; Burke, James; Jonker, Derek; Stephenson, Joe; Haas, Andrew R .; Chow, Laura Q. M .; Nieva, Jorge; Hwang, Tae-Ho; Moon, Anne (2011-08-31). „Intravenózní podání multimechanistického onkologického poxviru zaměřeného na rakovinu u lidí“. Příroda. 477 (7362): 99–102. Bibcode:2011Natur.477 ... 99B. doi:10.1038 / příroda10358. ISSN  1476-4687. PMID  21886163.
  11. ^ Kirn, David H .; Thorne, Steve H. (leden 2009). „Cílené a ozbrojené onkolytické neštovice: nová multimechanistická terapeutická třída pro rakovinu“. Recenze přírody. Rakovina. 9 (1): 64–71. doi:10.1038 / nrc2545. ISSN  1474-1768. PMID  19104515.
  12. ^ Breitbach, Caroline J .; Arulanandam, Rozanne; De Silva, Naomi; Thorne, Steve H .; Patt, Richard; Daneshmand, Manijeh; Moon, Anne; Ilkow, Carolina; Burke, James (2013-02-15). „Virus onkolytické vakcínie narušuje vaskulaturu spojenou s nádory u lidí“. Výzkum rakoviny. 73 (4): 1265–1275. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2687. ISSN  1538-7445. PMID  23393196.
  13. ^ Parker, Charles Thomas; Garrity, George M. (01.01.2003). Parker, Charles Thomas; Garrity, George M. (eds.). „Příklad abstraktu pro Mycobacterium yongonense Kim et al. 2013 a Mycobacterium intracellulare yongonense (Kim et al. 2013) Castejon et al. 2018“. doi:10.1601 / ex.23701. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  14. ^ A b C INTERNET, CENTUM. „SOLVE®> TECHNOLOGIE> Sillajen“. www.sillajen.com (v korejštině). Citováno 2018-06-16.
  15. ^ A b INTERNET, CENTUM. „Řada JX-900> POTRUBÍ> Sillajen“. www.sillajen.com (v korejštině). Citováno 2018-06-17.
  16. ^ A b Zeh, Herbert J; Downs-Canner, Stephanie; McCart, J Andrea; Guo, Zong Sheng; Rao, Uma N M; Ramalingam, Lekshmi; Thorne, Stephen H; Jones, Heather L; Kalinski, Pawel (leden 2015). „First-in-man Study of Western Reserve Strain Oncolytic Vaccinia Virus: Safety, System Spread, and Protitumor Activity“. Molekulární terapie. 23 (1): 202–214. doi:10.1038 / mt.2014.194. ISSN  1525-0016. PMC  4426804. PMID  25292189.
  17. ^ A b C d "Obecné informace | PHOCUS". SillaJen. Citováno 2018-06-27.
  18. ^ „Studie hepatocelulárního karcinomu srovnávající imunoterapii založenou na viru vakcínie plus sorafenib proti samotnému sorafenibu - úplné znění - ClinicalTrials.gov“. Citováno 2018-06-27.
  19. ^ Heo, Jeong; Breitbach, Caroline; Cho, Mong; Hwang, Tae-Ho; Kim, Chang Won; Jeon, Ung Bae; Woo, Hyun Young; Yoon, Ki Tae; Lee, Jun Woo; Burke, James; Hickman, Theresa; Longpre, Lara; Patt, Richard H .; Kirn, David H. (2013-05-20). „Fáze II studie s Pexa-Vec (pexastimogen devacirepvec; JX-594), onkolytický a imunoterapeutický virus vakcínie, následovaný sorafenibem u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC)“. Journal of Clinical Oncology. 31 (15_suppl): 4122. doi:10.1200 / jco.2013.31.15_suppl.4122.
  20. ^ „Studie hepatocelulárního karcinomu srovnávající imunoterapii založenou na viru vakcínie plus sorafenib proti samotnému sorafenibu - úplné znění - ClinicalTrials.gov“. Citováno 2018-06-16.
  21. ^ „Studie Metronomic CP a JX-594 u pacientů s pokročilým karcinomem prsu a pokročilým sarkomem měkkých tkání (METROmaJX) - Zobrazit celý text - ClinicalTrials.gov“. Citováno 2018-06-16.
  22. ^ „Pokus o hodnocení bezpečnosti a účinnosti kombinace onkolytické imunoterapie Pexa-Vec s PD-1 blokujícím protilátku nivolumab v první linii léčby pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC) - plný text - ClinicalTrials.gov“. Citováno 2018-06-16.
  23. ^ „Strategie imunizace pomocí intra-nádorových injekcí přípravku Pexa-Vec s ipilimumabem do metastatických / pokročilých pevných nádorů. - Zobrazení celého textu - ClinicalTrials.gov“. Citováno 2018-06-16.
  24. ^ INTERNET, CENTUM. „Řada JX-900> POTRUBÍ> Sillajen“. www.sillajen.com (v korejštině). Citováno 2018-06-16.
  25. ^ Thorne, R. M .; Horne, R. B. (prosinec 2007). „Komentář Khazanov et al. [2002] a Khazanov et al. [2006]“. Journal of Geophysical Research: Space Physics. 112 (A12): n / a. Bibcode:2007JGRA..11212214T. doi:10.1029 / 2007ja012268. ISSN  0148-0227.
  26. ^ A b Zeh, Herbert J .; Downs-Canner, Stephanie; McCart, J. Andrea; Guo, Zong Sheng; Rao, Uma N. M .; Ramalingam, Lekshmi; Thorne, Stephen H .; Jones, Heather L .; Kalinski, Pawel (leden 2015). „First-in-man studie západního rezervního kmene onkolytického viru vakcínie: bezpečnost, systémové šíření a protinádorová aktivita“. Molekulární terapie. 23 (1): 202–214. doi:10.1038 / mt.2014.194. ISSN  1525-0024. PMC  4426804. PMID  25292189.
  27. ^ Downs-Canner, Stephanie; Guo, Zong Sheng; Ravindranathan, Roshni; Breitbach, Caroline J; O'Malley, Mark E; Jones, Heather L; Moon, Anne; McCart, Judith Andrea; Shuai, Yongli (srpen 2016). „Fáze 1 Studie intravenózního onkolytického neštovice (vvDD) u pacientů s pokročilým karcinomem plic“. Molekulární terapie. 24 (8): 1492–1501. doi:10.1038 / mt.2016.101. ISSN  1525-0016. PMC  5023393. PMID  27203445.

externí odkazy