PAK6 - PAK6

PAK6
Protein PAK6 PDB 2c30.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPAK6Kináza 6 aktivovaná PAK5, p21 (RAC1)
Externí IDOMIM: 608110 MGI: 2679420 HomoloGene: 23200 Genové karty: PAK6
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomické umístění pro PAK6
Genomické umístění pro PAK6
Kapela15q15.1Start40,217,428 bp[1]
Konec40,277,487 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PAK6 219461 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

56924

214230

Ensembl

ENSG00000137843

ENSMUSG00000074923

UniProt

Q9NQU5

Q3ULB5

RefSeq (mRNA)

NM_020168
NM_001276717
NM_001276718

NM_001033254
NM_001145854

RefSeq (protein)

NP_001122100
NP_001122101

NP_001028426
NP_001139326

Místo (UCSC)Chr 15: 40,22 - 40,28 MbChr 2: 118,66 - 118,7 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serink / threonin-protein kináza PAK 6 je enzym že u lidí je kódován PAK6 gen.[5][6]

PAK6 patří do členů rodiny PAK skupiny II.[7] Stejně jako ostatní členové rodiny je PAK6 také evolučně konzervovaný napříč druhy.[8]

Objev

PAK6 byl původně klonován jako kináza interagující s androgenním receptorem, kterou lze stimulovat androgenovým receptorem, ale ne Rac nebo Cdc42, jako ostatní členové rodiny.[7]

Genové a sestříhané varianty

Lidský gen PAK6 se skládá ze 16 exonů, z nichž 8 exonů se používá pro sestřih 5’-UTR ke generování 17 transkriptů alternativním sestřihem a gen je dlouhý přibližně 38 kb. Mezi transkripty PAK6 je 14 proteinů kódujících RNA pro kódování čtyř proteinů o 681 a 636 aminokyselinách, zatímco zbývající transkripty PAK6 jsou nekódující RNA. V myším genu PAK6 existuje pět transkriptů, z nichž dva transkripty kódují proteiny a další dva nekódující RNA (gen z přehledu).

Proteinové domény

Po obecné strukturální organizaci PAK skupiny II obsahuje PAK6 také kinázu a doménu interagující s GTPázou.[9][10]

Funkce

Tento gen kóduje protein, který sdílí vysoký stupeň sekvenční podobnosti s členy rodiny p21-aktivované kinázy (PAK). Proteiny této rodiny jsou Rac / Cdc42 asociované Ste20 podobné Ser / Thr proteinové kinázy, charakterizované vysoce konzervovanou amino-terminální Cdc42 / Rac interaktivní vazebnou doménou (CRIB) a doménou karboxyl-terminální kinázy. PAK kinázy se podílejí na regulaci řady buněčných procesů, včetně přesmyku cytoskeletu, apoptózy a signální dráhy kinázy MAP. Bylo zjištěno, že protein kódovaný tímto genem interaguje s androgenním receptorem (AR), což je transkripční faktor závislý na steroidních hormonech, který je důležitý pro mužskou sexuální diferenciaci a vývoj. Bylo zjištěno, že gen proteinu kinázy 6 aktivovaný p21 je vysoce exprimován ve tkáních varlat a prostaty a bylo prokázáno, že kódovaný protein kotranslokuje do jádra s AR v reakci na androgen.[6]

Genetická delece samotného PAK6 u myší vede ke zvýšení tělesné hmotnosti.[11] Odstranění PAK6 spolu s PAK5 však zhoršuje schopnost zvířat učit se a pohybovat se.[11][12] Exprese PAK6 je zvýšena u potkaního modelu poranění míchy.[13] PAK6 je také považován za kandidátský gen pro epileptickou encefalopatii,[14] a interaguje s Parkinsonovou asociací s genovým produktem, na leucin bohatou repetiční kinázu 2.[15] Bylo zjištěno, že exprese PAK6 je nadměrně exprimována u rakoviny prostaty,[16][17] hepatocelulární karcinom,[18] a rakovina tlustého střeva.[19] Hladiny PAK6 dobře korelovaly s terapeutickou rezistencí na 5-flurouracil,[19] docetaxel,[17] a záření.[20]

Regulátory a interagující subjekty

Aktivita PAK6 kinázy je pozitivně regulována androgenním receptorem,[7][21] p38MAPK,[22] 5-fluorouracil[19] a atypická rodina Rho GTPase Chp / RhoV.[23] Exprese PAK6 je negativně regulována miR-328, miR-429 a miR-23a.[24][25][26] PAK6 interaguje s junkčním proteinem IQGAP1,[27][28] E3 ligáza Mdm2,[29] a opakovací kináza 2 bohatá na leucin (LRRK2).[15]

Interakce

Bylo prokázáno, že PAK6 komunikovat s Androgenní receptor.[5][7]

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000137843 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000074923 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Yang F, Li X, Sharma M, Zarnegar M, Lim B, Sun Z (květen 2001). „Androgenní receptor specificky interaguje s novou kinázou aktivovanou p21, PAK6“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (18): 15345–53. doi:10,1074 / jbc.M010311200. PMID  11278661.
  6. ^ A b „Entrezův gen: kináza 6 aktivovaná PAK6 p21 (CDKN1A)“.
  7. ^ A b C d Lee SR, Ramos SM, Ko A, Masiello D, Swanson KD, Lu ML, Balk SP (leden 2002). „Interakce AR a ER s kinázou aktivovanou p21 (PAK6)“. Molekulární endokrinologie. 16 (1): 85–99. doi:10.1210 / opravit.16.1.0753. PMID  11773441.
  8. ^ Kumar A, Molli PR, Pakala SB, Bui Nguyen TM, Rayala SK, Kumar R (červenec 2009). "PAK vlákno od améby po savce". Journal of Cellular Biochemistry. 107 (4): 579–85. doi:10.1002 / jcb.22159. PMC  2718766. PMID  19350548.
  9. ^ Kumar R, Li DQ (2016). PAK v progresi rakoviny člověka: od počátku k léčbě rakoviny k budoucí onkobiologii. Pokroky ve výzkumu rakoviny. 130. str. 137–209. doi:10.1016 / bs.acr.2016.01.002. ISBN  9780128047897. PMID  27037753.
  10. ^ Shao YG, Ning K, Li F (leden 2016). „Skupina II p21-aktivované kinázy jako terapeutické cíle u rakoviny trávicího traktu“. World Journal of Gastroenterology. 22 (3): 1224–35. doi:10,3748 / wjg.v22.i3.1224. PMC  4716033. PMID  26811660.
  11. ^ A b Furnari MA, Jobes ML, Nekrasova T, Minden A, Wagner GC (2013). „Funkční deficity u knock-out myší PAK5, PAK6 a PAK5 / PAK6“. PLOS ONE. 8 (4): e61321. doi:10.1371 / journal.pone.0061321. PMC  3620390. PMID  23593460.
  12. ^ Nekrasova T, Jobes ML, Ting JH, Wagner GC, Minden A (říjen 2008). „Cílené narušení genů Pak5 a Pak6 u myší vede k deficitům v učení a pohybu“. Vývojová biologie. 322 (1): 95–108. doi:10.1016 / j.ydbio.2008.07.006. PMID  18675265.
  13. ^ Zhao W, Yang J, Shi W, Wu X, Shao B, Wu Q, Chen J, Ni L (červen 2011). "Upregulace p21-aktivované kinázy 6 v mozkové kůře krysy po traumatickém poranění mozku". Journal of Molecular Histology. 42 (3): 195–203. doi:10.1007 / s10735-011-9324-8. PMID  21541790.
  14. ^ Oliver KL, Lukic V, Freytag S, Scheffer IE, Berkovic SF, Bahlo M (únor 2016). „In silico prioritizace založená na koexpresi může pomoci objevit gen epileptické encefalopatie“. Neurologie. Genetika. 2 (1): e51. doi:10.1212 / NXG.0000000000000051. PMC  4817907. PMID  27066588.
  15. ^ A b Civiero L, Cirnaru MD, Beilina A, Rodella U, Russo I, Belluzzi E, Lobbestael E, Reyniers L, Hondhamuni G, Lewis PA, Van den Haute C, Baekelandt V, Bandopadhyay R, Bubacco L, Piccoli G, Cookson MR, Taymans JM, Greggio E (prosinec 2015). „Opakovaná kináza 2 bohatá na leucin interaguje s kinázou 6 aktivovanou p21 za účelem kontroly složitosti neuritů v mozku savců“. Journal of Neurochemistry. 135 (6): 1242–56. doi:10.1111 / jnc.13369. PMC  4715492. PMID  26375402.
  16. ^ Kaur R, Yuan X, Lu ML, Balk SP (říjen 2008). "Zvýšená exprese PAK6 u rakoviny prostaty a identifikace proteinů asociovaných s PAK6". Prostata. 68 (14): 1510–6. doi:10.1002 / plus.20787. PMID  18642328.
  17. ^ A b Wen X, Li X, Liao B, Liu Y, Wu J, Yuan X, Ouyang B, Sun Q, Gao X (červen 2009). „Vyřazení kinázy 6 aktivované p21 inhibuje růst rakoviny prostaty a zvyšuje chemosenzitivitu na docetaxel.“ Urologie. 73 (6): 1407–11. doi:10.1016 / j.urology.2008.09.041. PMID  19362342.
  18. ^ Chen H, Miao J, Li H, Wang C, Li J, Zhu Y, Wang J, Wu X, Qiao H (červen 2014). "Exprese a prognostický význam p21-aktivované kinázy 6 v hepatocelulárním karcinomu". The Journal of Surgical Research. 189 (1): 81–8. doi:10.1016 / j.jss.2014.01.049. PMID  24576777.
  19. ^ A b C Chen J, Lu H, Yan D, Cui F, Wang X, Yu F, Xue Y, Feng X, Wang J, Wang X, Jiang T, Zhang M, Zhao S, Yu Y, Tang H, Peng Z (leden 2015 ). „PAK6 zvyšuje chemorezistenci a je prognostickým markerem pro pacienty s rakovinou tlustého střeva ve stádiu II a III podstupující chemoterapii na bázi 5-FU“. Cílový cíl. 6 (1): 355–67. doi:10,18632 / oncotarget.2803. PMC  4381600. PMID  25426562.
  20. ^ Zhang M, Siedow M, Saia G, Chakravarti A (červen 2010). „Inhibice p21-aktivované kinázy 6 (PAK6) zvyšuje radiosenzitivitu buněk rakoviny prostaty“. Prostata. 70 (8): 807–16. doi:10.1002 / pros.21114. PMC  2860659. PMID  20054820.
  21. ^ Liu X, Busby J, John C, Wei J, Yuan X, Lu ML (10. října 2013). „Přímá interakce mezi AR a PAK6 při aktivaci PAK6 stimulovanou androgenem“. PLOS ONE. 8 (10): e77367. doi:10.1371 / journal.pone.0077367. PMC  3795072. PMID  24130878.
  22. ^ Kaur R, Liu X, Gjoerup O, Zhang A, Yuan X, Balk SP, Schneider MC, Lu ML (únor 2005). "Aktivace p21-aktivované kinázy 6 pomocí MAP kinázy kinázy 6 a p38 MAP kinázy". The Journal of Biological Chemistry. 280 (5): 3323–30. doi:10,1074 / jbc.M406701200. PMID  15550393.
  23. ^ Shepelev MV, Korobko IV (leden 2012). „Proteinová kináza Pak6 je novým efektorem atypické rodiny Rho GTPase Chp / RhoV“. Biochemie. Biokhimiia. 77 (1): 26–32. doi:10.1134 / S0006297912010038. PMID  22339630.
  24. ^ Liu C, Zhang L, Huang Y, Lu K, Tao T, Chen S, Zhang X, Guan H, Chen M, Xu B (listopad 2015). „MicroRNA ‑ 328 přímo cílí na p21-aktivovanou proteinkinázu 6, která inhibuje proliferaci rakoviny prostaty a zvyšuje citlivost na docetaxel“. Zprávy o molekulární medicíně. 12 (5): 7389–95. doi:10,3892 / mmr.2015.4390. PMC  4626198. PMID  26459798.
  25. ^ Tian X, Wei Z, Wang J, Liu P, Qin Y, Zhong M (srpen 2015). „MicroRNA-429 inhibuje migraci a invazi buněk rakoviny tlustého střeva zaměřením na signalizaci PAK6 / cofilin“. Zprávy o onkologii. 34 (2): 707–14. doi:10.3892 / nebo 2015.4039. PMID  26058485.
  26. ^ Cai S, Chen R, Li X, Cai Y, Ye Z, Li S, Li J, Huang H, Peng S, Wang J, Tao Y, Huang H, Wen X, Mo J, Deng Z, Wang J, Zhang Y Gao X, Wen X (únor 2015). „Downregulace mikroRNA-23a potlačuje metastázy rakoviny prostaty zaměřením na signální dráhu PAK6-LIMK1“. Cílový cíl. 6 (6): 3904–17. doi:10,18632 / oncotarget.2880. PMC  4414162. PMID  25714010.
  27. ^ Fram S, King H, Sacks DB, Wells CM (červenec 2014). „Komplex PAK6-IQGAP1 podporuje demontáž adhezí mezi buňkami“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 71 (14): 2759–73. doi:10.1007 / s00018-013-1528-5. PMC  4059965. PMID  24352566.
  28. ^ Morse EM, Sun X, Olberding JR, Ha BH, Boggon TJ, Calderwood DA (leden 2016). „PAK6 cílí na adheze mezi buňkami prostřednictvím svého N-konce způsobem závislým na Cdc42, aby řídil únik epiteliálních kolonií“. Journal of Cell Science. 129 (2): 380–93. doi:10.1242 / jcs.177493. PMC  4732285. PMID  26598554.
  29. ^ Liu T, Li Y, Gu H, Zhu G, Li J, Cao L, Li F (únor 2013). „p21-aktivovaná kináza 6 (PAK6) inhibuje růst rakoviny prostaty prostřednictvím fosforylace androgenového receptoru a tumorigenní E3 ligázy myší dvouminutovou-2 (Mdm2)“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (5): 3359–69. doi:10.1074 / jbc.M112.384289. PMC  3561555. PMID  23132866.