Neoepitop - Neoepitope

Neoepitopy jsou třídou hlavní komplex histokompatibility (MHC) ohraničený peptidy které vznikají z nádor -charakteristický mutace.[1] Představují antigenní determinanty z neoantigeny. Neoepitopy rozpoznává imunitní systém jako cíle pro T buňky a může vyvolat imunitní odpověď na rakovina.[2][3]

Popis

Epitopy, označované také jako antigenní determinanty, jsou součástí an antigen které jsou rozpoznávány imunitním systémem. Neoepitop je epitop, s nímž se imunitní systém dosud nesetkal. Proto nepodléhá mechanismy tolerance imunitního systému.[4] Jako mutant gen Produkt je exprimován pouze v nádorech a nenachází se v nenádorových buňkách, neoepitopy mohou vyvolat silnou reakci T buněk.[5] Tumor Mutational Burden (TMB, počet mutací v cílové genetické oblasti v DNA rakovinné buňky) koreluje s počtem neoepitopů a bylo navrženo, aby korelovaly s přežitím pacientů po imunoterapii, i když nálezy týkající se asociace neoantigen / imunogenicita jsou sporný.[6][7][8]

Neoepitopy vznikají z posttranslační úpravy. The mRNA překládá informace z DNA do polypeptid složený z 20 standardů aminokyseliny a pak bílkoviny. Několik standardních aminokyselin může být posttranslačně modifikováno enzymatický procesy, nebo mohou být změněny spontánní (neenzymatickou) biochemické reakce.[9]

Existuje stále více důkazů, že imunitní rozpoznávání neoepitopů produkovaných mutacemi specifickými pro rakovinu je klíčovým mechanismem pro indukci imunitně zprostředkovaného odmítnutí nádoru. Příležitosti terapeutického cílení na rakovinu specifické neoepitopy jsou předmětem šetření.[10]

Neoepitopy jako cíl imunoterapie

Rakovina je onemocnění specifické pro pacienta a žádné dva nádory nejsou podobné. To znamená, že imunogenicita každého nádoru je jedinečný.[11] Nová strategie proti rakovině je výběr epitopů mutanom - směrováno individualizovaná rakovinová imunoterapie.[4]

Individuální imunoterapie proti rakovině využívá adaptivní imunitní systém cílením T buněk na nádorové buňky, které mají nádorově specifický mutantní antigen (neoantigen ) s neoepitopy rozpoznávanými receptorem na T buňkách.[12] Jedním z úkolů je identifikovat neoepitopy, které spouštějí vhodnou imunitní odpověď, to znamená zjistit, které neoepitopy v jednotlivých nádorech jsou vysoce imunogenní.[13]

Vakcíny proti rakovině založené na neoepitopech

Individuální imunoterapie rakoviny zahrnuje očkování s neoepitopy odvozenými od nádorových mutací. Koncept je založen na a mapování nádorově specifického individuálního mutanomu s identifikací řady vhodných neoepitopů pro specifické pro pacienta vakcína.[14] Očekává se, že neoepitopy ve vakcíně vyvolají reakce T buněk na konkrétní rakovinu. Pro koncept individualizovaného očkování proti rakovině jsou k dispozici první údaje.[15][16][17][18]

Reference

  1. ^ Leclerc, M; Mezquita, L; Guillebot De Nerville, G; Tihy, I; Malencia, I; Chouaib, S; Mami-Chouaib, S (2019). „Nedávné pokroky v imunoterapii rakoviny plic: vstup T-buněčných epitopů spojených se zpracováním poškozených peptidů“. Hranice v imunologii. 10: 1505. doi:10.3389 / fimmu.2019.01505. PMC  6616108. PMID  31333652.
  2. ^ Vormehr, M; Diken, M; Boegel, S; Kreiter, S; Türeci, Ö; Sahin, U (2016). "Mutanome zaměřená imunoterapie rakoviny". Aktuální názor na imunologii. 39: 14–22. doi:10.1016 / j.coi.2015.12.001. PMID  26716729.
  3. ^ Katsnelson, A (2016). „Mutace jako munice: Neoantigenové vakcíny se blíže pojímají jako léčba rakoviny“. Přírodní medicína. 22 (2): 122–4. doi:10,1038 / nm0216-122. PMID  26845402.
  4. ^ A b Vormehr, M; Türeci, Ö; Sahin, U (2019). "Využití mutací nádoru pro skutečně individualizované vakcíny proti rakovině". Roční přehled medicíny. 70: 395–407. doi:10.1146 / annurev-med-042617-101816. PMID  30691374.
  5. ^ Heemskerk, B; Kvistborg, P; Schumacher, TNM (2013). "Antigenom rakoviny". Časopis EMBO. 32 (2): 194–203. doi:10.1038 / emboj.2012.333. PMC  3553384. PMID  23258224.
  6. ^ Gurjao, Carino; Tsukrov, Dina; Imakaev, Maxim; Luquette, Lovelace J .; Mirny, Leonid A. (2020-09-04). „Omezené důkazy o mutační zátěži nádoru jako biomarkeru odpovědi na imunoterapii“. bioRxiv: 2020.09.03.260265. doi:10.1101/2020.09.03.260265.
  7. ^ Liu, David; Schilling, Bastian; Liu, Derek; Sucker, Antje; Livingstone, Elisabeth; Jerby-Arnon, Livnat; Zimmer, Lisa; Gutzmer, Ralf; Satzger, Imke; Loquai, Carmen; Grabbe, Stephan (prosinec 2019). „Integrativní molekulární a klinické modelování klinických výsledků blokády PD1 u pacientů s metastatickým melanomem“. Přírodní medicína. 25 (12): 1916–1927. doi:10.1038 / s41591-019-0654-5. ISSN  1546-170X. PMC  6898788. PMID  31792460.
  8. ^ Motzer, Robert J .; Robbins, Paul B .; Powles, Thomas; Albiges, Laurence; Haanen, John B .; Larkin, James; Mu, Xinmeng Jasmine; Ching, Keith A .; Uemura, Motohide; Pal, Sumanta K .; Alekseev, Boris (07.09.2020). „Avelumab plus axitinib versus sunitinib u pokročilého karcinomu ledvinových buněk: analýza biomarkerů studie JAVELIN Renal 101 fáze 3“. Přírodní medicína: 1–9. doi:10.1038 / s41591-020-1044-8. ISSN  1546-170X.
  9. ^ James, EA; Pietropaolo, M; Mamula, MJ (2018). „Imunitní rozpoznávání β-buněk: Neoepitopy jako klíčoví hráči při ztrátě tolerance“. Cukrovka. 67 (6): 1035–1042. doi:10.2337 / dbi17-0030. PMC  5961411. PMID  29784651.
  10. ^ Wilson, EA; Anderson, KS (2018). „Ztracen v davu: identifikace zaměřitelných neoepitopů MHC I. třídy pro imunoterapii rakoviny“. Odborná recenze proteomiky. 15 (12): 1065–1077. doi:10.1080/14789450.2018.1545578. PMID  30408427.
  11. ^ Brennick, CA; George, MM; Corwin, WL; Srivastava, PK; Ebrahimi-Nik, H (2017). „Neoepitopy jako cíle imunoterapie proti rakovině: klíčové výzvy a příležitosti“. Imunoterapie. 9 (4): 361–371. doi:10.2217 / imt-2016-0146. PMID  28303769.
  12. ^ Feng, YY; Griffith, OL; Griffith, M (2017). „Klinické důsledky neoepitopových krajin pro dospělé a dětské rakoviny“. Genomová medicína. 9 (1): 77. doi:10.1186 / s13073-017-0470-9. PMC  5577778. PMID  28854952.
  13. ^ Saini, SK; Rekers, H; Hadrup, SR (2017). „Nové nástroje na podporu cílení na neoepitop v personalizované imunoterapii rakoviny“. Annals of Oncology. 28 (doplněk_12): xii3 – xii10. doi:10.1093 / annonc / mdx544. PMID  29092006.
  14. ^ Türeci, Ö; Vormehr, M; Diken, M; Kreiter, S; Huber, C; Sahin, U (2016). „Cílení na heterogenitu rakoviny pomocí individualizovaných vakcín proti neoepitopům“. Klinický výzkum rakoviny. 22 (8): 1885–96. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1509. PMID  27084742.
  15. ^ Sahin, U; Derhovanessian, E; Miller, M; Kloke, BP; Simon, P; Löwer, M; Bukur, V; Tadmor, AD; Luxemburger, U; Schrörs, B; Omokoko, T; Vormehr, M; Albrecht, C; Paruzynski, A; Kuhn, AN; Buck, J; Heesch, S; Schreeb, KH; Müller, F; Ortseifer, I; Vogler, já; Godehardt, E; Attig, S; Rae, R; Breitkreuz, A; Tolliver, C; Suchan, M; Martic, G; Hohberger, A; Sorn, P; Diekmann, J; Ciesla, J; Waksmann, O; Brück, AK; Witt, M; Zillgen, M; Rothermel, A; Kasemann, B; Langer, D; Bolte, S; Diken, M; Kreiter, S; Nemeček, R; Gebhardt, C; Grabbe, S; Höller, U; Utikal, J; Huber, C; Loquai, C; Türeci, Ö (2017). „Personalizované RNA mutanomové vakcíny mobilizují polyšpecifickou terapeutickou imunitu proti rakovině“. Příroda. 547 (7662): 222–226. doi:10.1038 / příroda23003. PMID  28678784.
  16. ^ Ott, PA; Hu, Z; Keskin, DB; Shukla, SA; Sun, J; Bozym, DJ; Zhang, W; Luoma, A; Giobbie-Hurder, A; Peter, L; Chen, C; Olive, O; Carter, TA; Li, S; Lieb, DJ; Eisenhaure, T; Gjini, E; Stevens, J; Lane, WJ; Javeri, I; Nellaiappan, K; Salazar, AM; Daley, H; Seaman, M; Buchbinder, EI; Yoon, CH; Harden, M; Lennon, N; Gabriel, S; Rodig, SJ; Barouch, DH; Aster, JC; Getz, G; Wucherpfennig, K; Neuberg, D; Ritz, J; Lander, ES; Fritsch, EF; Hacohen, N; Wu, CJ (2017). „Imunogenní osobní neoantigenová vakcína pro pacienty s melanomem“. Příroda. 547 (7662): 217–221. doi:10.1038 / příroda22991. PMC  5577644. PMID  28678778.
  17. ^ Hilf, N; Kuttruff-Coqui, S; Frenzel, K; Bukur, V; Stevanović, S; Gouttefangeas, C; Platten, M; Tabatabai, G; Dutoit, V; van der Burg, SH; Thor Straten, P; Martínez-Ricarte, F; Ponsati, B; Okada, H; Lassen, U; Admon, A; Ottensmeier, CH; Ulges, A; Kreiter, S; von Deimling, A; Skardelly, M; Migliorini, D; Kroep, JR; Idorn, M; Rodon, J; Piró, J; Poulsen, HS; Shraibman, B; McCann, K; Mendrzyk, R; Löwer, M; Stieglbauer, M; Britten, CM; Capper, D; Welters, MJP; Sahuquillo, J; Kiesel, K; Derhovanessian, E; Rusch, E; Bunse, L; Píseň, C; Heesch, S; Wagner, C; Kemmer-Brück, A; Ludwig, J; Castle, JC; Schoor, O; Tadmor, AD; Zelená, E; Fritsche, J; Meyer, M; Pawlowski, N; Dorner, S; Hoffgaard, F; Rössler, M; Maurer, C; Weinschenk, T; Reinhardt, C; Huber, C; Rammensee, HG; Singh-Jasuja, H; Sahin, U; Dietrich, PY; Wick, W (2019). „Aktivně přizpůsobená očkovací studie pro nově diagnostikovaný glioblastom“. Příroda. 565 (7738): 240–245. doi:10.1038 / s41586-018-0810-r. PMID  30568303.
  18. ^ Keskin, DB; Anandappa, AJ; Sun, J; Tirosh, I; Mathewson, ND; Li, S; Oliveira, G; Giobbie-Hurder, A; Felt, K; Gjini, E; Shukla, SA; Hu, Z; Li, L; Le, PM; Allesøe, RL; Richman, AR; Kowalczyk, MS; Abdelrahman, S; Geduldig, JE; Charbonneau, S; Pelton, K; Lorgulescu, JB; Elagina, L; Zhang, W; Olive, O; McCluskey, C; Olsen, LR; Stevens, J; Lane, WJ; Salazar, AM; Daley, H; Wen, PY; Chiocca, EA; Harden, M; Lennon, NJ; Gabriel, S; Getz, G; Lander, ES; Regev, A; Ritz, J; Neuberg, D; Rodig, SJ; Ligon, KL; Suvà, ML; Wucherpfennig, KW; Hacohen, N; Fritsch, EF; Livak, KJ; Ott, PA; Wu, CJ; Reardon, DA (2019). „Neoantigenová vakcína generuje intratumorální reakce T buněk ve studii fáze Ib glioblastomu“. Příroda. 565 (7738): 234–239. doi:10.1038 / s41586-018-0792-9. PMC  6546179. PMID  30568305.