Negativní faktor prodloužení - Negative elongation factor

Proteinová struktura E podjednotky negativního elongačního faktoru (NELF-E).

v molekulární biologie, NELF (negativní elongační faktor) je proteinový komplex se čtyřmi podjednotkami (NELF-A, NELF-B, NELF-C / NELF-D a NELF-E), který negativně ovlivňuje transkripce podle RNA polymeráza II (Pol II) pozastavením přibližně 20–60 nukleotidy downstream od místa zahájení transkripce (TSS).[1][2]

Struktura

NELF má ve svém komplexu čtyři podjednotky, které jsou následující: NELF-A, NELF-B, NELF-C / NELF-D a NELF-E. [2] Podjednotka NELF-A je kódována gen WHSC2 (Wolf-Hirschhornův syndrom, kandidát 2).[3] Mikrosekvenční analýza prokázala, že NELF-B byl protein dříve identifikované jako kódované genem COBRA1. Není známo, zda NELF-C a NELF-D jsou či nejsou peptidy vyplývající ze stejného mRNA s různými překlad iniciační místa; možná se liší pouze v extra 9 aminokyseliny pro NELF-C na N-konec nebo zcela peptidy z různých mRNA. Jeden komplex NELF se skládá buď z NELF-C nebo NELF-D, ale ne z obou. NELF-E je také známý jako RDBP.[1][4]

Funkce a interakce

NELF se nachází v jádro. NELF se váže ve stabilním komplexu s DSIF (Faktor vyvolávající citlivost na 5,6-dichlor-1 -p-d-ribofuranosylbenzimidazol (DRB)) a RNA polymeráza II společně, ale ne s žádnou samostatně. Díky své roli v transkripci je NELF také klíčovým hráčem v negativní funkci DSIF.[5]NELF také pracuje s DSIF na inhibici rychlosti Pol II během fáze prodloužení v transkripci.[5] v D. melanogaster, gen HSP70 je ovlivněn NELF a DSIF indukcí proximální pauzy promotoru.[5] Předpokládá se, že NELF vznikl na pomoc DSIF zesílením jeho negativních účinků za účelem zvýšení kontroly genové exprese.[5] P-TEFb (pozitivní faktor prodloužení transkripce b) inhibuje účinek NELF a DSIF na prodloužení Pol II prostřednictvím své fosforylace serin -2 C-terminální domény Pol II a SPT5 podjednotky DSIF, což způsobuje disociaci NELF.[1] Mnoho mechanismů, kterými NELF a DSIF fungují, však zůstává nejasných.[5] NELF homology existují v některých metazoans (např. hmyz a obratlovci), ale nebyly nalezeny u rostlin, kvasinek nebo hlístic (červů).[1][5]

Interakce podle podjednotky:

NELF-A: komplex Pol II.[3]

NELF-B: KIAA1191, NELF-E a časná sekvence BRCA1.[6]

NELF-C / D: ARAF1, PCF11 a KAT8.[7]

NELF-E: NELF-B a HIV TAR RNA.[8]

Klinický význam

Komplex NELF je také pravděpodobně hráčem v zařazení genu PCF11 do zastaveného Pol II HIV-1 latence.[7] NELF-A může hrát roli ve fenotypu Wolf-Hirschhornova syndromu (WHS), protože je mapován do kritické oblasti delece na krátkém rameni chromozom 4.[3][9] Pozastavení Pol II řízené NELF je klíčovým zdrojem R-smyčka agregace v epiteliálních buňkách mléčné žlázy, které jsou deficitní BRCA1, což by nakonec mohlo vést k tumorigeneze.[10]

Reference

  1. ^ A b C d Adelman K, Lis JT (říjen 2012). „Promotor-proximální pauza RNA polymerázy II: objevující se role v metazoanech“. Recenze přírody. Genetika. 13 (10): 720–31. doi:10.1038 / nrg3293. PMC  3552498. PMID  22986266.
  2. ^ A b Aoi Y, Smith ER, Shah AP, Rendleman EJ, Marshall SA, Woodfin AR a kol. (Duben 2020). „NELF reguluje promotor-proximální krok odlišný od pauzy-uvolnění RNA Pol II“. Molekulární buňka. 78 (2): 261–274.e5. doi:10.1016 / j.molcel.2020.02.014. PMC  7402197. PMID  32155413.
  3. ^ A b C "Člen komplexu negativních elongačních faktorů NELFA A [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2020-11-15.
  4. ^ Narita T, Yamaguchi Y, Yano K, Sugimoto S, Chanarat S, Wada T a kol. (Březen 2003). "Lidský transkripční elongační faktor NELF: identifikace nových podjednotek a rekonstituce funkčně aktivního komplexu". Molekulární a buněčná biologie. 23 (6): 1863–73. doi:10.1128 / MCB.23.6.1863-1873.2003. PMC  149481. PMID  12612062.
  5. ^ A b C d E F Peterlin BM, cena DH (srpen 2006). "Řízení fáze prodloužení transkripce pomocí P-TEFb". Molekulární buňka. 23 (3): 297–305. doi:10.1016 / j.molcel.2006.06.014. PMID  16885020.
  6. ^ ""NELFB - negativní faktor prodloužení B - Homo sapiens (člověk) - gen a protein NELFB"".
  7. ^ A b ""NELFCD - negativní faktor prodloužení C / D - Homo sapiens (člověk) - gen a protein NELFCD"".
  8. ^ ""NELFE - Negativní elongační faktor E - Homo sapiens (člověk) - NELFE gen a protein"".
  9. ^ Kerzendorfer C, Hannes F, Colnaghi R, Abramowicz I, Carpenter G, Vermeesch JR, O'Driscoll M (květen 2012). „Charakterizace funkčních důsledků haploinsufficience NELF-A (WHSC2) a SLBP identifikuje nové buněčné fenotypy u Wolf-Hirschhornova syndromu“. Lidská molekulární genetika. 21 (10): 2181–93. doi:10,1093 / hmg / dds033. PMID  22328085.
  10. ^ Zhang X, Chiang HC, Wang Y, Zhang C, Smith S, Zhao X a kol. (Březen 2018). „Oprava autora: Útlum pozastavení RNA polymerázy II zmírňuje akumulaci R-smyčky související s BRCA1 a tumorigenezi“. Příroda komunikace. 9 (1): 16211. doi:10.1038 / ncomms16211. PMC  5882462. PMID  29600804.