Moroidin - Moroidin

Moroidin
Moroidin.svg
Jména
Název IUPAC
(8S, 9S, 12S, 15S, 18S, 21S, 27S) -21- [3- (diaminomethylidenamino) propyl] -12- (2-methylpropyl) -10,13,16,19,22,25-hexaoxo-9 - {[(2S) -5-oxopyrrolidin-2-karbonyl] amino} -8,15-di (propan-2-yl) -2,11,14,17,20,23,26,30,32-nonazapentacyklo [16.14.2.13,7.129,32.04,33] hexatriaconta-1 (33), 3,5,7 (36), 29 (35), 30-hexaen-27-karboxylová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Vlastnosti
C47H66N14Ó10
Molární hmotnost987.133 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Moroidin je biologicky aktivní sloučenina nacházející se v rostlinách Dendrocnide moroides a Celosia argentea.[1] Je to peptid složený z osmi aminokyselin s neobvyklými příčnými vazbami leucin-tryptofan a tryptofan-histidin, které tvoří jeho dva kruhy. Ukázalo se, že moroidin je alespoň jednou z několika bioaktivních sloučenin odpovědných za bolestivé bodnutí Dendrocnide moroides rostlina. Rovněž prokázala anti-mitotické vlastnosti, konkrétně inhibicí polymerace tubulinu. Antimitotická aktivita dává moroidinový potenciál jako lék na chemoterapii a tato vlastnost v kombinaci s neobvyklou chemickou strukturou z něj činí cíl pro organická syntéza.

Struktura

Moroidin, bicyklický oktapeptid, byl izolován z Dendrocnide moroides (také zvaný Laportea moroides) a Celosia argentea. Struktura moroidinu byla v roce 2004 potvrzena Rentgenová krystalografie.[2] Obsahuje dva neobvyklé křížové odkazy, jeden mezi nimi leucin a tryptofan a druhý mezi tryptofanem a histidin. Tyto vazby jsou také přítomny v analogické rodině sloučenin, celogentinech.[3]

Celková syntéza

The celková syntéza moroidinu dosud nebylo popsáno.[4] Bylo dosaženo částečných syntéz zahrnujících vazby Leu-Trp a Trp-His. Při své celkové syntéze celogentinu C Castle a spolupracovníci nejprve získali křížovou vazbu Leu-Trp. Tvorba této vazby zahrnovala intermolekulární Knoevenagelova kondenzace následován radikální konjugovaná adice a nitro redukce. Tak byla získána produktová směs diastereomery, přičemž hlavní produkt má požadovanou konfiguraci.[3]

Druhý přístup Jia a spolupracovníků byl asymetrický Michael navíc a bromace, a stereoselektivní reakce, která poskytla sloučeninu se správnou konfigurací a vazbou Leu-Trp.[5]

Chen a spolupracovníci prokázali další stereoselektivní přístup, který spojil jodotryptofan s 8-aminochinolinem katalýza palladiem za vzniku jediného diastereomeru s požadovanou vazbou a konfigurací Leu-Trp.[6]

Zjednodušená verze dílčí syntézy Castle a spolupracovníka křížové vazby Leu-Trp. Vazby je dosaženo ve druhém kroku přidáním radikálového konjugátu.[3]
Reakční schéma od Jia a spolupracovníků ukazující syntézu zesíťování Leu-Trp. První krok ukazuje asymetrické Michaelovo přidání, které tvoří zesíťování, následované bromací, která umožňuje přidání substituentů v následujících krocích.[5]
Zjednodušené reakční schéma pro vytvoření síťování Leu-Trp od Chena a spolupracovníků. Spojení se vytvoří v jednom kroku za katalýzy palladiem (II).[6]
Příklady syntetických přístupů k zesíťování Leu-Trp v levém kruhu moroidinu.

Zesíťování Trp-His řeší Castle a spolupracovníci, kteří jej využili oxidační vazba podle NCS za vzniku vazby C-N. Aby se zabránilo nadměrné chloraci, NCS byl inkubován s Pro-OBn, který reaguje s NCS za účelem modulace jeho koncentrace.[3] Tato metoda zesíťování tryptofanu a histidinu byla použita v následných snahách o celkovou syntézu.[6]

Zjednodušené reakční schéma ukazující vznik Trp-His síťování, od Castle a spolupracovníků. Tento krok oxidační vazby byl použit v několika následujících pokusech o syntézu.[6]

Toxicita

Bodavý toxin

Viz také: Dendrocnide moroides § Toxicita

Moroidin je jednou z několika biologicky aktivních sloučenin izolovaných z jedu Dendrocnide moroides, člen rodiny kopřivy. Rostlina ukládá svůj jed do křemičitých chloupků, které se při dotyku odlamují, dodávají toxiny pokožkou a vyvolávají extrémní bolest.[7] Moroidin také produkuje podobnou bolestivou reakci, když je injektován subdermálně, takže se předpokládá, že je částečně zodpovědný za toxicitu rostliny. Injekce moroidinu však nejsou tak účinné jako injekce surové hmoty izolované z Dendrocnide moroides, což naznačuje, že v jedu jsou další bodavé toxiny.[8]

Antimitotické činidlo

Ukázalo se, že moroidin má antimitotické vlastnosti, zejména inhibicí polymerace tubulin.[9] Polymery tubulinového proteinu jsou hlavní složkou mikrotubuly. V průběhu mitóza, mikrotubuly tvoří organizační strukturu zvanou mitotický aparát, který zachycuje, srovnává a odděluje chromozomy. Správné zarovnání a oddělení chromozomů je zásadní pro zajištění toho, aby buňky rozdělovaly svůj genetický materiál rovnoměrně mezi dceřiné buňky.[10] Pokud nepřipojíte chromozomy k mitotickému aparátu, aktivuje se mitotický kontrolní bod, zabraňující vstupu buněk anafáze pokračovat v dělení buněk. Látky, které narušují mikrotubuly, proto inhibují mitózu aktivací tohoto kontrolního bodu.[11]

Moroidin a jeho příbuzné sloučeniny, celogentiny, inhibují polymeraci tubulinu. Z této rodiny je nejúčinnější celogentin C (IC50 0.8×10−6 M) a je účinnější než anti-mitotické činidlo vinblastin (IC50 3.0×10−6). Moroidin má stejnou účinnost jako vinblastin.[12] Kvůli této biologické aktivitě mají sloučeniny v této rodině potenciál jako protirakovinné látky.[3]

Mechanismus narušení tubulinu není znám, ale stupeň biologické aktivity byl spojen se strukturou pravého kruhu obsahujícího vazbu Trp-His. Moroidin a celogentiny lze rozdělit do tří skupin podle strukturní podobnosti pravého kruhu. Celogentin C, nejúčinnější sloučenina, má jedinečný pravý prsten obsahující a prolin zbytek. Moroidin a jeho analogické celogentiny mají aktivitu srovnatelnou s aktivitou vinblastinu a třetí skupina celogentinů má sníženou aktivitu.[3] Naproti tomu kyselina stephanotová, cyklická sloučenina analogická pouze levému kruhu a obsahující stejnou vazbu Leu-His, nemá žádnou anti-mitotickou aktivitu.[12]

Další antitubulinová činidla používaná jako chemoterapeutická činidla mají bolestivé vedlejší účinky známé jako neuropatie když jsou léky vystaveny tkáni. Ačkoli přesný mechanismus příčiny neuropatie není znám, předpokládá se, že souvisí s degradací mikrotubulů, které jsou základními složkami neurony.[13]

Reference

  1. ^ Morita, Hiroshi; Shimbo, Kazutaka; Shigemori, Hidejuki; Kobayashi, Jun'ichi (březen 2000). "Antimitotická aktivita moroidinu, bicyklického peptidu ze semen Celosia argentea". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 10 (5): 469–471. doi:10.1016 / S0960-894X (00) 00029-9. PMID  10743950.
  2. ^ Suzuki, Hayato; Morita, Hiroshi; Shiro, Motoo; Kobayashi, Jun'ichi (2004). „Celogentin K, nový cyklický peptid ze semen Celosia argentea a rentgenová struktura moroidinu“. Čtyřstěn. 60 (11): 2489–2495. doi:10.1016 / j.tet.2004.01.053.
  3. ^ A b C d E F Ma, Bing; Banerjee, Biplab; Litvinov, Dmitrij N; On, Liwen; Castle, Steven L (2010). "Celková syntéza antimitotického bicyklického peptidu celogentinu C". J Am Chem Soc. 132 (3): 1159–1171. doi:10.1021 / ja909870g. PMC  2810426. PMID  20038144.
  4. ^ Li, Lei; Hu, Weimin; Jia, Yanxing (2014). "Syntetické studie cyklických peptidů methylesteru kyseliny stephanotové, celogentinu C a moroidinu". Čtyřstěn. 70 (42): 7753–7762. doi:10.1016 / j.tet.2014.05.082.
  5. ^ A b Hu, Weimin; Zhang, Fengying; Xu, Zhengren; Liu, Qiang; Cui, Yuxin; Jia, Yanxing (2010). "Stereokontrolovaná a účinná celková syntéza methylesteru (-) - stephanotové kyseliny a (-) - celogentinu C". Org Lett. 12: 956–959. doi:10.1021 / ol902944f. PMID  20108939.
  6. ^ A b C d Arndt H-D; Milroy L-G; Rizzo S (2011). „Biomimetická syntéza indol-oxidovaných a komplexních peptidových alkaloidů“. V kupónu, Edwin; Ne, Bastien (eds.). Biomimetická organická syntéza. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. str.357 –394.
  7. ^ Hurley, Marina (2000). „Selective Stingers“ (Říjen – prosinec). ECOS.
  8. ^ Leung, T-W Christina; Williams, Dudley H; Barna, Jennifer CJ; Foti, Salvatore; Oelrichs, Peter B (1986). "Strukturální studie na peptidu moroidinu z Laportea moroides". Čtyřstěn. 42 (12): 3333–3348. doi:10.1016 / s0040-4020 (01) 87397-x.
  9. ^ Morita, Hiroshi; Shimbo, Kazutaka; Shigemori, Hidejuki; Kobayashi, Jun'ichi (2000). "Antimitotická aktivita moroidinu, bicyklického peptidu ze semen Celosia argentea". Bioorg Chem Med Lett. 10 (5): 469–471. doi:10.1016 / s0960-894x (00) 00029-9. PMID  10743950.
  10. ^ Lodish, H; Berk, A; Zipursky, SL (2000). "Dynamika mikrotubulů a motorické proteiny během mitózy". Molekulární buněčná biologie (4. vydání). New York: WH Freeman.
  11. ^ Blajeski, duben L; Phan, Vy A; Kottke, Timothy J; Kaufmann, Scott H (2002). „Zastavení buněčného cyklu G1 a G2 po depolymeraci mikrotubulů v lidských buňkách rakoviny prsu“. J Clin Invest. 110 (1): 91–99. doi:10.1172 / JCI200213275. PMC  151025. PMID  12093892.
  12. ^ A b Yuen, Alexander KL; Jolliffe, Katrina A; Hutton, Craig A (2006). "Příprava centrální tryptofanové části rodiny celogentin / moroidin anti-mitotických cyklických peptidů". Aust J Chem. 59 (11): 819–826. doi:10.1071 / CH06324.
  13. ^ Mukhtar, Eiman; Adhami, Vaqar M; Mukhtar, Hasan (2014). „Cílení na mikrotubuly přírodními látkami pro terapii rakoviny“. Mol Cancer Ther. 13 (2): 275–284. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0791. PMC  3946048. PMID  24435445.