Virus Modoc - Modoc virus

Virus Modoc
DiGangi-Deermouse.jpg
Jelení myš, známý hostitel viru Modoc
Klasifikace virů E
(bez hodnocení):Virus
Oblast:Riboviria
Království:Orthornavirae
Kmen:Kitrinoviricota
Třída:Flasuviricetes
Objednat:Amarillovirales
Rodina:Flaviviridae
Rod:Flavivirus
Druh:
Virus Modoc

Virus Modoc (MODV) je spojován s hlodavci flavivirus[1]. Malý a obalený, MODV obsahuje pozitivní jednovláknové RNA[2]. Taxonomicky je MODV součástí Flavivirus rod a Flaviviridae rodina [1][3]. The Flavivirus rod zahrnuje téměř 80 virů[2], jak vektorem přenášené, tak žádné známé vektory (NKV)[4]. Známé flavivirové viry přenášené vektory zahrnují Virus dengue, Virus žluté zimnice, virus klíšťové encefalitidy, a virus západního Nilu[4].

V roce 1958 byla MODV poprvé izolována od prsní žláza tkáň myši bělonohého jelena (Peromyscus maniculatus ) zachycen v kraji Modoc v Kalifornii[1][3]. Od první izolace byla MODV také izolována z myší jelenů v Oregonu, Coloradu a Montaně[5]. Existují další antigeny a geneticky příbuzné viry, které také nemají žádný známý vektor, jako je virus Jutiapa, virus Cowbone Ridge, virus Sal Vieja a virus San Perlita[3]. O těchto virech je také známo málo informací.

Struktura

Virus MODV má velikost částic přibližně 45 nm, což je srovnatelné s jinými částicemi flavivirů, které mají průměr přibližně 40-60 nm[6]. Zralý flavivirus má sférický tvar a obsahuje několik kopií tří strukturních proteinů (C, M a E), membránovou dvojvrstvu odvozenou od hostitele a jednu kopii genomu pozitivního RNA s přibližně 11 000 nukleotidy[7]. První struktura flaviviru, Virus dengue, byla stanovena pomocí kryoelektronové mikroskopie a mapy elektronové hustoty vybavené známou strukturou glykoproteinu E.[8] (Obr. 1).

Obrázek 1. Trojrozměrná mikroskopická rekonstrukce viru dengue

Genom

Flaviviry mají pozitivní (+) ssRNA genomy o velikosti přibližně 11 kB[4]. Genom MODV má délku 10 600 nukleotidů a jediný otevřený čtecí rámec sahající od nukleotidů 110 do 10 234, kódující 3374 aminokyselin[3]. ORF má pořadí genů C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5, což je v souladu s flaviviry přenášenými komáry a klíšťaty[3] (Obr. 2).

Obrázek 2. Organizace genomu flaviviru


Replikační cyklus

Podobně jako nejpozitivnější (+) ssRNA viry vytvářejí flaviviry organely podobné struktury v endoplazmatické retikulum (ER) hostitelského organismu pro replikaci[9]. Vzhledem k tomu, že se jedná o ER in de novo biogeneze některých buněčných organel, viry využívají místa replikace k převzetí některých funkcí organel pro svůj vlastní cyklus replikace. K replikaci virového genomu v ER dochází ve strukturách nazývaných virové replikační organely. Organely zahrnují dvě odlišné subdomény, balíčky vezikul (VP) a spletité membrány (CM)[9]. Místo replikace virového genomu se nachází v balíčcích vezikul, které jsou shluky malých oddílů vezikul[9]. Funkce CM je relativně neznámá, ale jsou popsány jako elektronově husté amorfní struktury poblíž VP[9]. Velký jediný polypeptid kódovaný genomem je zpracován v membráně ER hostitelem nebo virem proteázy[9]. Velký polypeptid je rozdělen na tři strukturní proteiny (kapsidový, prM a E) a skupinu nestrukturálních proteinů (NS1-NS5)[9]. Virová genomová RNA tvoří nukleokapsidový komplex s kapsidovým proteinem, který pomáhá při balení genomu do zralých virových částic[9]. PrM a E proteiny jsou považovány za významné složky virové částice a mohou dokonce tvořit sférické virové částice[9]. Přesné funkce NS proteinů jsou relativně neznámé, předpokládá se však, že hrají roli při tvorbě organel replikace virových částic[9]. Protein NS1 má velkou ektodoménu, o které se předpokládá, že funguje při deformaci membrány ER z luminální strany[9]. Protein NS2B, transmembránový protein, přímo interaguje s NS3, což je rozpustný protein zakotvený v membráně[9]. S jeho proteáza aktivita a RNA helikáza Aktivita proteinu NS3 se účastní zpracování virového polyproteinu a replikace virové RNA[9]. NS5 hraje roli v replikaci virové genomové RNA a tvorbě struktury 5’-cap pro translaci proteinu s aktivitou RNA dependentní a RNA polymerázy (RdRp) a aktivity methyltransferázy[9]. 5'-konec má víčko typu I (m7GpppAmp), které není vidět u virů jiných rodů[10]. Proteiny N2SA, NS4A a NS4B jsou membránově integrované proteiny, ale nemají jasnou funkci[9].

Životní cyklus

Vstup do buňky

Pro vstup do buňky se předpokládá, že virus MODV napadne buňku podobnými kroky jako Flavivirus rodina. Přes endocytóza virus vstupuje do hostitelské buňky a poté uvolňuje svůj pozitivní (+) ssRNA genom do cytoplazma membránovou fúzí[9].

Replikace a přepis

Genom MDOV kóduje jeden ORF, který je zpracován buněčnými i virovými proteázami za vzniku tří strukturních proteinů a alespoň sedmi nestrukturálních proteinů.[4]

Na obou stranách ORF jsou přítomny nepřekládané oblasti (UTR), které se skládají do složitých struktur kmenových smyček požadovaných pro replikaci[4]. 5 'UTR se skládá ze 109 nukleotidů a 3' UTR se skládá z 366 nukleotidů[3]. Při srovnání MODV s 20 dalšími flaviviry se objevilo několik oblastí s vysokou sekvenční podobností. Oblasti odpovídaly funkčně důležitým doménám a konzervovaným místům pro proteolytické štěpení virovými a buněčnými proteázami[3]. Transkripce MDOV probíhá podle pozitivního (+) RNA řetězce.

Montáž a uvolnění

Předpokládá se, že hrubé endoplazmatické retikulum je místem virové montáže[10]. Po replikaci genomu nově syntetizovaná RNA interaguje s kapsidou a pupeny do lumenu ER spolu s nezralými proteiny prM a E, které podléhají zrání v Golgi a endozomy[9]. Například prM protein je štěpen furin nebo furinová buněčná proteáza pro generování zralých virionů[10]. Virion se pohybuje cytoplazmou, dokud se z buňky neuvolní exocytóza[10].

Přenos a tropismus

Protože pro MODV nebyl identifikován žádný vektor[3], přesný režim přenosu není znám. Studovaný polní kmen MODV však prokázal přetrvávající infekci viru v plicích jelenů myší, která může být přenášena horizontálně blízkým, dlouhodobým kontaktem infikovaných a vnímavých jedinců[11]. Přímý kontakt (tj. Sekrece slin) nebo nepřímý kontakt (tj. Fomity, aerosoly a moč) mohou umožnit šíření viru. Hnízda hlodavců v zimě poskytují podmínky vhodné pro horizontální přenos virů[12]. Navíc k přenosu pravděpodobně dochází horizontálně, protože pokusy infikovat klíšťata a komáry jako kultivované buněčné linie nebo in vivo byly neúspěšné[4]. Jiné studie naznačují, že kanibalismus nehraje při přenosu viru žádnou roli, ale možnost sexuálního přenosu musí být ještě prozkoumána[12].

Molekulární determinanty přenosu nejsou známy, ale srovnání rozdílů v konzervované sekvenci mezi těmito dvěma skupinami naznačuje, že pro vektorový přenos je nutná vektorově konzervovaná pentanukleotidová sekvence (CPS) ani variabilní oblast (VR) konzervovaných sekvencí[4].

Přechodný virémie u myší jelenů (Peromyscus maniculatus ) produkovaly měřitelnou produkci titrů protilátek a vykazovaly perzistenci v plicích[11]. Zatímco myši jelenů jsou přijímány jako hlavní hostitelský organismus, přítomnost protilátek v chipmunks (Tamias minimus ) a červené veverky (Tamias-ciurus hudsonicus ) naznačuje, že virus má více hostitelů[11]. Přenos viru u chipmunků a červených veverek byl úspěšnější než u myší jelenů, což může být způsobeno rozdílem ve vylučování viru za experimentálních podmínek a polních podmínek[11]. Polní podmínky mohou způsobit větší stres v důsledku nízkých teplot a nedostatku potravin[11].

Přidružené nemoci

Antigen viru Modoc v míše a mozku

Virus spojený s hlodavci, MODV, má potenciál způsobit onemocnění u lidí podobně jako jiné flaviviry[11]. Bylo zjištěno, že MODV byl odpovědný virus pro případ aseptická meningitida kdy byl virus poprvé objeven v Kalifornii[3].

Typicky to způsobují flaviviry encefalitida v hostitelských organismech. MODV způsobuje v SCID flavivirovou encefalitidu (závažná kombinovaná imunodeficience ) myši a křečci s histopatologickými rysy připomínajícími flavivirovou encefalitidu u člověka.[3]. Studie naznačují, že obalové (E) proteiny kódované genomem mohou hrát dominantní roli jako determinant neurovirulence flaviviru[2]. Ukázalo se, že jediná substituce aminokyselin má hlavní účinky na neurovirulenci[2]. Mechanismy a determinanty podílející se na neuroinvazivnosti flavivirů zůstávají neznámé[2]. Důkazy však naznačují, že neuroinvazivita zcela závisí na obalových proteinech E a prM (pre-membrána)[2]

Ve studii zkoumající účinky MODV na křečky těžké encefalitida, bilaterální zadní končetina ochrnutí Byla pozorována úplná paralýza s intaktním rohovkovým reflexem.[1]. MODV indukovaná encefalitida u křečků byla charakterizována pohybem monocytů a lymfocytů do kůry a bulbus olfactorius, což způsobuje masivní destrukci tkáňové struktury[6]. U všech přežívajících křečků IgM a HI protilátky k MODV byly přítomny v krvi po subkutánní infekci[1]. Ze všech infikovaných křečků nebyly pozorovány žádné podstatné mikroskopické léze v játrech, slezině, plicích a srdci[1]. Byl však zaznamenán vzácný fokální portální zánět jater a mírná reaktivní lymfoidní hyperplazie sleziny. Během rané infekce byly v mozku a míše pozorovány značné patologické změny[1]. Během časné infekce byly léze v míše závažnější než léze pozorované v mozku[1]. U imunokompetentních myší způsobuje MODV 100% morbiditu a mortalitu, když byl virus naočkován přímo do mozku[6]. Alternativně, při naočkování intranazálním způsobem, byla pozorována 50% morbidita a mortalita[6]

Infekční MODV byl také izolován z tkáně ledvin po dobu nejméně osmi měsíců po infekci, konkrétně z epitelu renálních tubulů.[1]. Navzdory přítomnosti protilátek infikovaní křečci pokračovali v vylučování virů v moči až čtyři měsíce[1][3]. Vzhledem k vylučování viru v moči existuje potenciální využití analýzy moči k monitorování účinnosti léčby virové replikace sledováním virové RNA v moči pomocí kvantitativního RT-PCR testy[6]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j Adams, A. Paige; Travassos da Rosa, Amelia P. A .; Nunes, Marcio R .; Xiao, Shu-Yuan; Tesh, Robert B. (březen 2013). „Patogeneze viru Modoc (Flaviviridae; Flavivirus) u trvale infikovaných křečků“. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 88 (3): 455–460. doi:10.4269 / ajtmh.12-0110. ISSN  1476-1645. PMC  3592524. PMID  23358636.
  2. ^ A b C d E F Charlier, Nathalie; Molenkamp, ​​Richard; Leyssen, Pieter; Paeshuyse, Jan; Drosten, Christian; Panning, Marcus; De Clercq, Erik; Bredenbeek, Peter J .; Neyts, Johan (červenec 2004). „Výměna obalových proteinů viru žluté zimnice za proteiny PrM a E viru Modoc vede k chimérickému viru, který je u myší SCID neuroinvazivní“. Journal of Virology. 78 (14): 7418–7426. doi:10.1128 / JVI.78.14.7418-7426.2004. ISSN  0022-538X. PMC  434118. PMID  15220415.
  3. ^ A b C d E F G h i j k Leyssen, Pieter; Charlier, Nathalie; Lemey, Philippe; Billoir, Frédérique; Vandamme, Anne-Mieke; De Clercq, Erik; de Lamballerie, Xavier; Neyts, Johan (2002-02-01). "Kompletní genomová sekvence, taxonomické přiřazení a srovnávací analýza nepřekládaných oblastí viru Modoc, flaviviru bez známého vektoru". Virologie. 293 (1): 125–140. doi:10.1006 / viro.2001.1241. ISSN  0042-6822. PMID  11853406.
  4. ^ A b C d E F G Tumban, Ebenezer; Maes, Nyree E .; Schirtzinger, Erin E .; Young, Katherine I .; Hanson, Christopher T .; Whitehead, Stephen S .; Hanley, Kathryn A. (duben 2013). „Nahrazení konzervovaných nebo variabilních sekvencí viru dengue přenášeného komáry 3 ′ UTR homologními sekvencemi z viru Modoc nemění infekčnost komárů.“. The Journal of General Virology. 94 (Pt 4): 783–788. doi:10.1099 / vir.0.046664-0. ISSN  0022-1317. PMC  3709684. PMID  23255623.
  5. ^ Zarnke, Randall L .; Yuill, Thomas M. (duben 1985). "Virus podobný modoku izolovaný z divokých jelenů myší (Peromyscus Maniculatus) v Albertě". Journal of Wildlife Diseases. 21 (2): 94–99. doi:10.7589/0090-3558-21.2.94. ISSN  0090-3558. PMID  2987550.
  6. ^ A b C d E Leyssen, Pieter; Van Lommel, Alfons; Drosten, Christian; Schmitz, Herbert; De Clercq, Erik; Neyts, Johan (01.01.2001). „Nový model pro studium terapie infekcí flavivirem pomocí viru Modoc“. Virologie. 279 (1): 27–37. doi:10.1006 / viro.2000.0723. ISSN  0042-6822. PMID  11145886.
  7. ^ Jones, Christopher T .; Ma, Lixin; Burgner, John W .; Groesch, Teresa D .; Post, Carol B .; Kuhn, Richard J. (červen 2003). „Flavivirus Capsid je dimerní alfa-helikální protein“. Journal of Virology. 77 (12): 7143–7149. doi:10.1128 / JVI.77.12.7143-7149.2003. ISSN  0022-538X. PMC  156156. PMID  12768036.
  8. ^ Kuhn, Richard J .; Zhang, Wei; Rossmann, Michael G .; Pletnev, Sergei V .; Corver, Jeroen; Lenches, Edith; Jones, Christopher T .; Mukhopadhyay, Suchetana; Chipman, Paul R .; Strauss, Ellen G .; Baker, Timothy S. (03.03.2002). „Struktura viru dengue: důsledky pro organizaci, zrání a fúzi flavivirů“. Buňka. 108 (5): 717–725. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00660-8. ISSN  0092-8674. PMC  4152842. PMID  11893341.
  9. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p Arakawa, Masashi; Morita, Eiji (2019-05-11). „Biogeneze replikace flavivirových organel v endoplazmatickém retikulu: Porovnání s jinými jednovláknovými pozitivními RNA viry“. International Journal of Molecular Sciences. 20 (9): 2336. doi:10,3390 / ijms20092336. ISSN  1422-0067. PMC  6539296. PMID  31083507.
  10. ^ A b C d "Rod: Flavivirus - Flaviviridae - pozitivní viry RNA". Mezinárodní výbor pro taxonomii virů (ICTV). Citováno 2019-12-14.
  11. ^ A b C d E F Fairbrother, A .; Yuill, T. M. (duben 1987). "Experimentální infekce a horizontální přenos viru Modoc u myší jelenů (Peromyscus maniculatus)". Journal of Wildlife Diseases. 23 (2): 179–185. doi:10.7589/0090-3558-23.2.179. ISSN  0090-3558. PMID  3035240.
  12. ^ A b Blitvich, Bradley J .; Firth, Andrew E. (21. června 2017). „Přehled flavivirů, které nemají známý vektor členovců“. Viry. 9 (6): 154. doi:10,3390 / v9060154. ISSN  1999-4915. PMC  5490829. PMID  28635667.