Mikrobiální oxidace arenu - Microbial arene oxidation

Mikrobiální oxidace arenu (MAO) označuje proces, kterým mikrobiální enzymy konvertovat aromatické sloučeniny do více oxidovaných produktů. Počáteční meziprodukty jsou oxidy arenu. Je možná řada oxidovaných produktů, nejčastěji používaných pro organická syntéza jsou cis-1,2-dihydroxy-cyklohexa-3,5-dienes ("dihydrodioly").[1]

Oxidace aromatické sloučeniny na dearomatizované produkty je krok ve zpracování arenů. Od prvotního studia Gibsona na enzymech v roce 2006Pseudomonas putida, byly identifikovány čtyři třídy enzymů, které zajišťují oxidaci arenu na dihydrodioly:[2]

Substrátová specificita těchto enzymů je nízká. Enantiomerní čistota vyšší než 90% je běžná, ale liší se podle substrátu. Například 1,4-substituovaný benzeny často vykreslují dioly nižší enatiomerní čistoty. Přístup k „nepřirozenému“ enantiomeru produktu je však často obtížný bez přizpůsobených enzymů.

(1)

MAOGen.png

Mechanismus a stereochemie

Oxidace bakteriálními dioxygenázy dát cis-dihydrodioly. Tento výsledek nastavuje mechanismus bakteriální oxidace na rozdíl od savčích a plísňových verzí procesu, které vedou k výtěžku trans-dihydrodioly.[3] The cis Konfigurace produktu spolu se studiemi izotopového značení zahrnuje dioxetanový meziprodukt.[4] Tento meziprodukt však nebyl pozorován.

(2)

MAOMech1.png

Byl vyvinut spolehlivý model, který zohledňuje stereo- a lokální selektivitu reakce.[5] S velkým substituentem arenu směřujícím nahoru a dalšími substituenty směřujícími doleva dochází k přístupu dioxygenu k horní straně arenu, na pravé straně. Tento model se rozpadá na některé vysoce substituované substráty, například fenanthren a 2-naftaleny a nevztahuje se na BZD.

(3)

MAOMech2.png

Rozsah

Toluendioxygenáza oxiduje toluen na 1,2-dihydroxyl-6-methylcyklohexa-3,5-dien.[6] Aromatické estery jsou také dobrým substrátem pro tyto enzymy a poskytují dihydrodioly ve středních výtěžcích spolu s některými dalšími oxidačními produkty (viz rovnice (8) níže).

(4)

MAOScope1.png

Naftalen dioxygenáza se vyskytuje v řadě Pseudomonas organismy. Katalyzuje také oxidaci jiných polyklických aromatických sloučenin, i když u jiných substrátů než naftalen.[4]

(5)

MAOScope2.png

Bifenyldioxygenáza oxiduje relativně širokou škálu aromatických substrátů a vykazuje nízkou substrátovou specificitu.[7] Oxidace bifenylu může být také provedena použitím TDO nebo NDO.

(6)

MAOScope3.png

Selektivita stránek BZD se liší od ostatních tří tříd. Oxidace probíhá v ipso-cis způsobem nezávislým na substitučním vzoru arenu.[8]

(7)

MAOScope4.png

Nežádoucí oxidované vedlejší produkty jsou často pozorovány během oxidace mikrobiálního arenu, zejména u "nepřirozených" substrátů. V mnoha případech byla zaznamenána benzylová oxidace. Sulfidy jsou vždy oxidovány na sulfoxidy.[9]

(8)

MAOScope5png.png

Důležitým omezením reakce je, že je-li použit enzym divokého typu, je k dispozici pouze jeden enantiomer produktu. Enzymy, které generují „nepřirozené“ enantiomery, musí být připraveny místně cílenou mutagenezí nebo jinými biochemickými technikami. Vývoj organismů a enzymů, které vykazují „nepřirozený“ stav stereoselektivita je pokračující výzkumná činnost.[10]

Aplikace v organické syntéze

Kvůli obavám z účinnosti a selektivity oxidace složitějších substrátů se MAO obvykle provádí brzy v syntetických sekvencích. S jednoduchými dihydrodioly však lze manipulovat za získání komplexních produktů různými způsoby. Proces mikrobiální oxidace je navíc kompatibilní s řadou funkčních skupin.

Například dihydrodioly obsahující thioether mohou být přístupné oxidací jodbenzen následuje křížová vazba v přítomnosti sulfidů cínu.[11]

(9)

MAOSynth1.png

Dihydrodioly byly vyvinuty pro řadu přírodních produktů alkaloidů. Níže jsou uvedeny dva příklady.[12][13]

(10)

MAOSynth2.png

(11)

MAOSynth3.png

Podmínky reakcí MAO vyžadují manipulaci s mikroby v aseptickém prostředí. K provedení konkrétních transformací jsou často nutné speciální bakteriální kmeny. Samotné dihydrodioly musí být skladovány za bazických podmínek (pH> 9), aby se zabránilo dehydrataci katalyzované kyselinou.[14]

Reference

  1. ^ Johnson, R. A. Org. Reagovat. 2004, 63, 117. doi:10.1002 / 0471264180.nebo063.02
  2. ^ Gibson, D. T .; Koch, J. R .; Kallio, R. E. Biochemie 1968, 7, 2653
  3. ^ Walker, N .; Wiltshire, G. H. J. Gen. Microbiol. 1953, 8, 273.
  4. ^ A b Jeffrey, A. M .; Yeh, H. J. C .; Jerina, D. M .; Patel, T. R .; Davey, J. F .; Gibson, D. T. Biochemie 1975, 14, 575.
  5. ^ Boyd, D. R .; Sharma, N. D .; Hand, M. V .; Groocock, M. R .; Kerley, N. A .; Dalton, H .; Chima, J .; Sheldrake, G. N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 974.
  6. ^ Gibson, D. T .; Hensley, M .; Yoshioka, H .; Mabry, T. J. Biochemie 1970, 9, 1626.
  7. ^ Gibson, D. T .; Roberts, R.L .; Wells, M. C .; Kobal, V. M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1973, 50, 211.
  8. ^ Knackmuss, H.-J .; Beckmann, W .; Otting, W. Angew. Chem. Int. Vyd. Engl. 1976, 15, 549.
  9. ^ Boyd, D. R .; McMordie, R. A. S .; Sharma, N. D .; Dalton, H .; Williams, P .; Jenkins, R. O. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 339.
  10. ^ Yu, C.-L .; Parales, R.E .; Gibson, D. T. J. Indust. Microbiol. Biotech. 2001, 27, 94.
  11. ^ Boyd, D. R .; Hand, M. V .; Sharma, N. D .; Chima, J .; Dalton, H .; Sheldrake, G. N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1630.
  12. ^ Butora, G .; Hudlicky, T .; Fearnley, S. P .; Gum, A. G .; Stabile, M. R.; Abboud, K. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8155.
  13. ^ Gonzalez, D .; Martinot, T .; Hudlicky, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3077.
  14. ^ Hudlicky, T .; Stabile, M. R.; Gibson, D. T .; Whited, G. M. Org. Synth. 1999, 76, 77.