MIPEP - MIPEP - Wikipedia

MIPEP
Identifikátory
AliasyMIPEP, HMIP, MIP, mitochondriální intermediární peptidáza, COXPD31
Externí IDOMIM: 602241 MGI: 1917728 HomoloGene: 4337 Genové karty: MIPEP
Umístění genu (člověk)
Chromozom 13 (lidský)
Chr.Chromozom 13 (lidský)[1]
Chromozom 13 (lidský)
Genomická poloha pro MIPEP
Genomická poloha pro MIPEP
Kapela13q12.12Start23,730,189 bp[1]
Konec23,889,400 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4285

70478

Ensembl

ENSG00000027001

ENSMUSG00000021993

UniProt

Q99797

A6H611

RefSeq (mRNA)

NM_005932

NM_027436

RefSeq (protein)

NP_005923

NP_081712

Místo (UCSC)Chr 13: 23,73 - 23,89 MbChr 14: 60,78 - 60,91 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Mitochondriální intermediární peptidáza je enzym že u lidí je kódován MIPEP gen.[5] Tento protein je kritickou součástí mechanismu importu lidských mitochondriálních proteinů zapojeného do procesu zrání mitochondriálních proteinů kódovaných nukleárními proteiny s mitochondriálním translokačním peptidem, zejména s proteiny souvisejícími s OXPHOS.[6]

Struktura

Gen

Gen MIPEP kóduje jednu metaloproteázu, která hydrolyzuje peptidový fragment osmi aminokyselin o délce na zpracování proteinů zaměřených na mitochondrie.[5] Lidský gen MIPEP má 21 exonů a lokalizuje se v chromozomovém pásmu 13q12. Důkazy ukázaly, že lidský gen MIPEP je vysoce exprimován v srdci, kosterním svalu a slinivce břišní, třech orgánových systémech, které jsou často hlášeny u poruch OXPHOS.

Protein

Lidský protein Mitochondriální intermediární peptidáza má velikost 80,6 kDa a skládá se ze 713 aminokyselin. Obsahuje peptid zaměřený na mitonchondrie (aminokyselina 1-35 peptidové sekvence). Zralý protein má teoretický pí 6,03.[7]

Funkce

Ve spolupráci s obecnou mitochondriální zpracovatelskou peptidázou (MPP) hraje MIPEP klíčovou roli při zrání specifické třídy prekurzorových proteinů kódovaných nukleárními buňkami charakterizovaných motivem, XRX (f) (F / L / I) XX (T / S / G) XXXX (f).[8] Zpočátku peptidáza MPP štěpí prekurzory v polohách dvou peptidových vazeb od zbytku R, přičemž na N-konci proteinu zůstává typický oktapeptid; následně MIP štěpí oktapeptid a dokončí konečné zrání zpracovaného proteinu.[9][10] Nedávná studie ukázala, že mitochondriální intermediární peptidáza může degradovat transmembránový receptor Zářez na svém místě S5 a napomáhat zrání proteinů Notch.[11]

Klinický význam

Ve studii GWAS (Genome-Wide Association Study) čínské populace je významná souvislost mezi vysokou krátkozrakost a byla hlášena varianta v oblasti pásma chromozomů 13q12.12. Geny MIPEP a C1QTNF9B se nacházejí ve stejném místě a objevují se exprimované v sítnici a retinálním pigmentovém epitelu (RPE), a je tedy pravděpodobné, že budou spojeny s vysokou myopií.[12] Je však ještě třeba poskytnout funkční důkazy spojující MIPEP s krátkozrakostí.

Bialelické patogenní varianty v MIPEP přítomné v kojeneckém věku nebo v raném dětství s hypotonií (nízkým svalovým tonusem) a vzácným typem kardiomyopatie, který se nazývá non-zhutnění levé komory. Může být také vidět katarakta. U čtyř dosud hlášených pacientů je kardiomyopatie progresivní a vede k úmrtí v prvních několika letech života.[13]

První identifikace

Popis humánního klinického fenotypu autosomálně recesivní neuromuskulární poruchy způsobené nedostatkem mitochondriální intermediární presekvenční proteázy (MIP) kódované genem MIPEP, byl poprvé oznámen kolektivem s hlavním autorem Mohammadem Eldomerym a vyšším odpovídajícím autorem V. Reidem Suttonem v roce 2016 v časopise Genomová medicína. Subjektu s indexem byla diagnostikována nekompaktní kardiomyopatie levé komory (LVNC) a syndrom Wolf-Parkinson-White při5 1⁄2 měsíce věku. Ve snaze identifikovat etiologii tohoto srdečního fenotypu byla provedena řada testů, včetně klinického sekvenování celého exomu. Protože klinická diagnostická laboratoř nezjistila patogenní varianty ve známých genech asociovaných s onemocněním, provedla re-analýzu exomových údajů Dr. Mohammad Eldomery jako součást Baylor-Johns Hopkins Center for Mendelian Genomics. Bialelické varianty byly identifikovány v MIPEP gen, o kterém bylo známo, že v kvasinkách a jiných organismech je důležitý při zpracování mitochondriálních proteinů. Protože LVNC se vyskytuje u jiných mitochondriálních poruch, byl považován za nejlepší kandidátský gen. Po výslechu klinické databáze Baylor Genetic Laboratory a odeslání MIPEP Gen pro GeneMatcher, čtyři další postižené osoby ze tří rodin byly identifikovány s biallelic variantami v MIPEP. U všech čtyř pacientů je fenotypem LVNC s těžkou hypotonií a vývojovým zpožděním. Všichni postižení jedinci, s výjimkou indexového případu, zemřeli před 2 roky na srdeční selhání. Záchvaty a katarakta byly také zaznamenány u některých postižených jedinců. The MIPEP Varianty zahrnovaly varianty missense, varianty zastavení a také 1,4megabázovou deleci zahrnující MIPEP gen. Potvrzení patogenity těchto variant v MIPEP byla provedena v systému kvasnicových modelů Nora Vögtle a Chris Meisinger z University of Freiburg v Německu.[13]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000027001 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021993 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: MIPEP mitochondriální intermediární peptidáza“.
  6. ^ Chew A, Buck EA, Peretz S, Sirugo G, Rinaldo P, Isaya G (březen 1997). "Klonování, exprese a přiřazení chromozomů lidského genu pro mitochondriální intermediární peptidázu (MIPEP)". Genomika. 40 (3): 493–6. doi:10.1006 / geno.1996.4586. PMID  9073519.
  7. ^ „Uniprot: Q99797 - MIPEP_HUMAN“.
  8. ^ Hendrick JP, Hodges PE, Rosenberg LE (červen 1989). „Průzkum aminoterminálních proteolytických štěpných míst v mitochondriálních prekurzorových proteinech: vedoucí peptidy štěpené dvěma matricovými proteázami sdílejí motiv tří aminokyselin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 86 (11): 4056–60. doi:10.1073 / pnas.86.11.4056. PMC  287387. PMID  2657736.
  9. ^ Isaya G, Kalousek F (1995). "Mitochondriální intermediární peptidáza". Metody v enzymologii. 248: 556–67. doi:10.1016/0076-6879(95)48035-8. PMID  7674944.
  10. ^ Isaya G, Sakati WR, Rollins RA, Shen GP, ​​Hanson LC, Ullrich RC, Novotny CP (srpen 1995). "Savčí mitochondriální intermediární peptidáza: analýza struktury / funkce nového homologu z Schizophyllum commune a vztah k thimet oligopeptidázám". Genomika. 28 (3): 450–61. doi:10.1006 / geno.1995.1174. PMID  7490080.
  11. ^ Lee SF, Srinivasan B, Sephton CF, Dries DR, Wang B, Yu C, Wang Y, Dewey CM, Shah S, Jiang J, Yu G (srpen 2011). "Proteolýza regulovaná gama-sekretázou receptoru Notch mitochondriální intermediární peptidázou". The Journal of Biological Chemistry. 286 (31): 27447–53. doi:10.1074 / jbc.M111.243154. PMC  3149338. PMID  21685396.
  12. ^ Shi Y, Qu J, Zhang D, Zhao P, Zhang Q, Tam PO a kol. (Červen 2011). „Genetické varianty ve 13q12.12 jsou spojeny s vysokou myopií v čínské populaci Han“. American Journal of Human Genetics. 88 (6): 805–13. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.04.022. PMC  3113245. PMID  21640322.
  13. ^ A b Eldomery MK, Akdemir ZC, Vögtle FN, Charng WL, Mulica P, Rosenfeld JA a kol. (2016). „MIPEP recesivní varianty způsobují syndrom nekomprimace levé komory, hypotonii a dětskou smrt“. Genomová medicína. 8 (1): 106. doi:10.1186 / s13073-016-0360-6. PMC  5088683. PMID  27799064.