MIPEP - MIPEP - Wikipedia

MIPEP
Identifikátory
AliasyMIPEP, HMIP, MIP, mitochondriální intermediární peptidáza, COXPD31
Externí IDOMIM: 602241 MGI: 1917728 HomoloGene: 4337 Genové karty: MIPEP
Umístění genu (člověk)
Chromozom 13 (lidský)
Chr.Chromozom 13 (lidský)[1]
Chromozom 13 (lidský)
Genomická poloha pro MIPEP
Genomická poloha pro MIPEP
Kapela13q12.12Start23,730,189 bp[1]
Konec23,889,400 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_005932

NM_027436

RefSeq (protein)

NP_005923

NP_081712

Místo (UCSC)Chr 13: 23,73 - 23,89 MbChr 14: 60,78 - 60,91 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Mitochondriální intermediární peptidáza je enzym že u lidí je kódován MIPEP gen.[5] Tento protein je kritickou součástí mechanismu importu lidských mitochondriálních proteinů zapojeného do procesu zrání mitochondriálních proteinů kódovaných nukleárními proteiny s mitochondriálním translokačním peptidem, zejména s proteiny souvisejícími s OXPHOS.[6]

Struktura

Gen

Gen MIPEP kóduje jednu metaloproteázu, která hydrolyzuje peptidový fragment osmi aminokyselin o délce na zpracování proteinů zaměřených na mitochondrie.[5] Lidský gen MIPEP má 21 exonů a lokalizuje se v chromozomovém pásmu 13q12. Důkazy ukázaly, že lidský gen MIPEP je vysoce exprimován v srdci, kosterním svalu a slinivce břišní, třech orgánových systémech, které jsou často hlášeny u poruch OXPHOS.

Protein

Lidský protein Mitochondriální intermediární peptidáza má velikost 80,6 kDa a skládá se ze 713 aminokyselin. Obsahuje peptid zaměřený na mitonchondrie (aminokyselina 1-35 peptidové sekvence). Zralý protein má teoretický pí 6,03.[7]

Funkce

Ve spolupráci s obecnou mitochondriální zpracovatelskou peptidázou (MPP) hraje MIPEP klíčovou roli při zrání specifické třídy prekurzorových proteinů kódovaných nukleárními buňkami charakterizovaných motivem, XRX (f) (F / L / I) XX (T / S / G) XXXX (f).[8] Zpočátku peptidáza MPP štěpí prekurzory v polohách dvou peptidových vazeb od zbytku R, přičemž na N-konci proteinu zůstává typický oktapeptid; následně MIP štěpí oktapeptid a dokončí konečné zrání zpracovaného proteinu.[9][10] Nedávná studie ukázala, že mitochondriální intermediární peptidáza může degradovat transmembránový receptor Zářez na svém místě S5 a napomáhat zrání proteinů Notch.[11]

Klinický význam

Ve studii GWAS (Genome-Wide Association Study) čínské populace je významná souvislost mezi vysokou krátkozrakost a byla hlášena varianta v oblasti pásma chromozomů 13q12.12. Geny MIPEP a C1QTNF9B se nacházejí ve stejném místě a objevují se exprimované v sítnici a retinálním pigmentovém epitelu (RPE), a je tedy pravděpodobné, že budou spojeny s vysokou myopií.[12] Je však ještě třeba poskytnout funkční důkazy spojující MIPEP s krátkozrakostí.

Bialelické patogenní varianty v MIPEP přítomné v kojeneckém věku nebo v raném dětství s hypotonií (nízkým svalovým tonusem) a vzácným typem kardiomyopatie, který se nazývá non-zhutnění levé komory. Může být také vidět katarakta. U čtyř dosud hlášených pacientů je kardiomyopatie progresivní a vede k úmrtí v prvních několika letech života.[13]

První identifikace

Popis humánního klinického fenotypu autosomálně recesivní neuromuskulární poruchy způsobené nedostatkem mitochondriální intermediární presekvenční proteázy (MIP) kódované genem MIPEP, byl poprvé oznámen kolektivem s hlavním autorem Mohammadem Eldomerym a vyšším odpovídajícím autorem V. Reidem Suttonem v roce 2016 v časopise Genomová medicína. Subjektu s indexem byla diagnostikována nekompaktní kardiomyopatie levé komory (LVNC) a syndrom Wolf-Parkinson-White při5 12 měsíce věku. Ve snaze identifikovat etiologii tohoto srdečního fenotypu byla provedena řada testů, včetně klinického sekvenování celého exomu. Protože klinická diagnostická laboratoř nezjistila patogenní varianty ve známých genech asociovaných s onemocněním, provedla re-analýzu exomových údajů Dr. Mohammad Eldomery jako součást Baylor-Johns Hopkins Center for Mendelian Genomics. Bialelické varianty byly identifikovány v MIPEP gen, o kterém bylo známo, že v kvasinkách a jiných organismech je důležitý při zpracování mitochondriálních proteinů. Protože LVNC se vyskytuje u jiných mitochondriálních poruch, byl považován za nejlepší kandidátský gen. Po výslechu klinické databáze Baylor Genetic Laboratory a odeslání MIPEP Gen pro GeneMatcher, čtyři další postižené osoby ze tří rodin byly identifikovány s biallelic variantami v MIPEP. U všech čtyř pacientů je fenotypem LVNC s těžkou hypotonií a vývojovým zpožděním. Všichni postižení jedinci, s výjimkou indexového případu, zemřeli před 2 roky na srdeční selhání. Záchvaty a katarakta byly také zaznamenány u některých postižených jedinců. The MIPEP Varianty zahrnovaly varianty missense, varianty zastavení a také 1,4megabázovou deleci zahrnující MIPEP gen. Potvrzení patogenity těchto variant v MIPEP byla provedena v systému kvasnicových modelů Nora Vögtle a Chris Meisinger z University of Freiburg v Německu.[13]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000027001 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021993 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: MIPEP mitochondriální intermediární peptidáza“.
  6. ^ Chew A, Buck EA, Peretz S, Sirugo G, Rinaldo P, Isaya G (březen 1997). "Klonování, exprese a přiřazení chromozomů lidského genu pro mitochondriální intermediární peptidázu (MIPEP)". Genomika. 40 (3): 493–6. doi:10.1006 / geno.1996.4586. PMID  9073519.
  7. ^ „Uniprot: Q99797 - MIPEP_HUMAN“.
  8. ^ Hendrick JP, Hodges PE, Rosenberg LE (červen 1989). „Průzkum aminoterminálních proteolytických štěpných míst v mitochondriálních prekurzorových proteinech: vedoucí peptidy štěpené dvěma matricovými proteázami sdílejí motiv tří aminokyselin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 86 (11): 4056–60. doi:10.1073 / pnas.86.11.4056. PMC  287387. PMID  2657736.
  9. ^ Isaya G, Kalousek F (1995). "Mitochondriální intermediární peptidáza". Metody v enzymologii. 248: 556–67. doi:10.1016/0076-6879(95)48035-8. PMID  7674944.
  10. ^ Isaya G, Sakati WR, Rollins RA, Shen GP, ​​Hanson LC, Ullrich RC, Novotny CP (srpen 1995). "Savčí mitochondriální intermediární peptidáza: analýza struktury / funkce nového homologu z Schizophyllum commune a vztah k thimet oligopeptidázám". Genomika. 28 (3): 450–61. doi:10.1006 / geno.1995.1174. PMID  7490080.
  11. ^ Lee SF, Srinivasan B, Sephton CF, Dries DR, Wang B, Yu C, Wang Y, Dewey CM, Shah S, Jiang J, Yu G (srpen 2011). "Proteolýza regulovaná gama-sekretázou receptoru Notch mitochondriální intermediární peptidázou". The Journal of Biological Chemistry. 286 (31): 27447–53. doi:10.1074 / jbc.M111.243154. PMC  3149338. PMID  21685396.
  12. ^ Shi Y, Qu J, Zhang D, Zhao P, Zhang Q, Tam PO a kol. (Červen 2011). „Genetické varianty ve 13q12.12 jsou spojeny s vysokou myopií v čínské populaci Han“. American Journal of Human Genetics. 88 (6): 805–13. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.04.022. PMC  3113245. PMID  21640322.
  13. ^ A b Eldomery MK, Akdemir ZC, Vögtle FN, Charng WL, Mulica P, Rosenfeld JA a kol. (2016). „MIPEP recesivní varianty způsobují syndrom nekomprimace levé komory, hypotonii a dětskou smrt“. Genomová medicína. 8 (1): 106. doi:10.1186 / s13073-016-0360-6. PMC  5088683. PMID  27799064.