Vysokodávková chemoterapie a transplantace kostní dřeně - High-dose chemotherapy and bone marrow transplant

Vysokodávková chemoterapie a transplantace kostní dřeně
Ostatní jménaABMT
Specialitaonkologie

Vysokodávková chemoterapie a transplantace kostní dřeně (HDC / BMT), taky vysokodávková chemoterapie s autologní transplantací kostní dřeně (HDC / ABMT nebo prostě ABMT), byl léčebný režim pro metastatický karcinom prsu a později vysoce rizikový karcinom prsu, který byl považován za slibný během 80. a 90. let. Nakonec bylo zjištěno, že není účinnější než normální léčba a že má výrazně vyšší vedlejší účinky, včetně smrti související s léčbou.

Od svého zrodu v 80. letech až do jeho vypovězení na konci 90. let transformovala HDC / BMT klinickou praxi, legislativu o pojistném krytí zdravotní péče, politiku veřejného zdraví a nastartovala dvě desetiletí dlouhé období podnikání onkologie. Také to vedlo k jednomu z nejzávažnějších případů pochybení ve výzkumu 20. století.[1]:3

Dějiny

Vysokodávková chemoterapie (HDC) s autologní transplantací kostní dřeně (ABMT) byla léčba pokročilého karcinomu prsu vyvinuta v 80. letech,[2] ale myšlenka na HDC / ABMT byla založena na předchozí léčbě leukémie, která se objevila v 50. letech E. Donnall Thomas ukázal, že kostní dřeň může být odebrána člověku a transplantována stejné nebo jiné osobě.[3]Léčba vysokodávkové chemoterapie autologní transplantací kostní dřeně měla pro pacienta závažné vedlejší účinky, mimo jiné srdeční toxicitu, sepsi, plicní selhání a nefrotoxicitu. Chronické důsledky léčby zahrnovaly vývoj leukémií a lymfomů a zvýšenou náchylnost k infekcím brzy po transplantaci. Randomizované klinické studie uváděly míru úmrtnosti na léčbu od 0% do 7% u žen, které dostaly léčbu HDC / BMT, ve srovnání s žádnými takovými úmrtími v kontrolních skupinách, které dostávaly typický režim chemoterapie.[4]

V HDC byla k maximalizaci chemoterapeutické dávky použita transplantace kostní dřeně. Odběrem a zmrazením kostní dřeně a následnou implantací kostní dřeně po HDC byli lékaři teoreticky schopni prorazit hranici toxicity; takzvaný „červený strop“. Raní zastánci této techniky byli George Canellos a Emil Frei z Dana – Farber Cancer Institute a William Peters, kterého Frei přijal do ústavu v roce 1982.[5] Howard Skipper a Frank Schabel prokázali účinnost myších modelů pro terapii megadávkami v roce 1983.[6]

Frei a Peters vyvinuli režim Solid Tumor Autologous Marrow Program (STAMP). Vědci z Národního onkologického institutu (NCI) nevěřili, že by léčba byla účinná, a dávali si pozor na důsledky této léčby. Například George Canellos, jeden z původních členů NCI, si všiml, že dlouhodobým vedlejším účinkem režimů chemoterapie megadózami byla myelodysplasie, stav, který vedl k progresi k leukémii.[6]V raných fázích klinického hodnocení STAMP byli prvními pacienty ti, kteří byli beznadějnými případy - ženy s pokročilým metastatickým karcinomem prsu, které již dostaly a nereagovaly na existující léčbu. Asi v polovině studie se však do programu STAMP zapsala dříve neléčená žena s metastatickým karcinomem prsu a mnoho Petersových kolegů si toho začalo všímat. Výsledky její léčby byly bezprecedentní - její nádor a metastatické usazeniny se významně zmenšily. Od té doby, až do konce tohoto předběžného klinického hodnocení, Peters transplantoval a léčil více případů a také získal významné remise podobné remisi této ženy. Poté věřili, že STAMP produkuje trvanlivější remise než konvenční chemoterapie, a tak Peters odešel, aby provedl randomizovanou klinickou studii na Duke University.[6]

V prosinci 1984 dokončilo studii fáze I režimu zaměřenou na vyšetřování bezpečnosti 32 žen. Vědci pokračovali ve studiích fáze II, které ukázaly velmi slibné výsledky. Pro studie fáze II však byly způsobilé pouze ženy, které byly zdravější a lépe reagovaly na konvenční chemoterapii. Problém se studiemi fáze II byl vysvětlen takto:

Pokud máte sto pacientů a poskytnete jim léčbu použitelnou na všech 100 a dva jsou naživu po 10 letech, je to 2% absolutní míra přežití. Pokud máte 100 pacientů a máte léčbu použitelnou pro 20 ze 100 a 20% z těchto 20 je naživu po 10 letech, je to pouze 4% absolutní míra přežití, ne 20% míra přežití.

— Gabriel N. Hortobagyi, M.D., Journal of the National Cancer Institute, 5. července 1995[7]

Tento zkreslení výběru Díky tomu bude léčba vypadat lépe, protože byli vybráni kandidáti, kterým by se za jakýchkoli podmínek dařilo lépe. Chcete-li se připojit k bodu dále Hortobagyi, pomocí údajů z University of Texas Cancer Center M. D. Andersona v Houston, hlášené v květnu 1995, že osoby způsobilé k podávání vysokých dávek chemoterapie přežily o 65% déle konvenční chemoterapie než ti, kteří by nebyli způsobilí pro protokol.[7] Následný výzkum doxorubicin -obsahující protokoly pro léčbu metastatický karcinom prsu, našel ten medián přežití bez progrese (PFS) byl 16 a 8 měsíců a medián celkové přežití (OS) byla 30, respektive 17 měsíců u žen, které splňovaly kritéria způsobilosti, oproti těm, které ne, když všechny dostaly konvenční léčbu.[8]

Fáze III randomizované kontrolované studie bylo potřeba potvrdit přínos HDC / BMT.[7] V roce 1985 odešel William Peters z Národního onkologického institutu, aby zahájil soudní proces v Duke University v Severní Karolina. Přesvědčil Skupina B pro rakovinu a leukémii (CALGB) sponzorovat multicentrickou, randomizovanou kontrolovanou studii.[6]

Klinické použití této léčby bylo vedeno ženami s rakovinou prsu a advokačními skupinami, jako jsou ZAHRAJTE SE; věřili, že FDA proces schvalování léčby byl příliš pomalý.[6] Odmítnutí transplantace Nelene Fox ze strany Health Net - případ zahrnující pojistné krytí HDC / ABMT - vyvolalo reakci veřejnosti a vyvolalo změnu v přístupu k léčbě.[6] Na rozdíl od nových léků, které jsou hodnoceny a schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), nejsou léčebné postupy oficiálně regulovány žádnou agenturou ani neexistuje zákonný požadavek, aby sloužily podobné funkci.[9] V období 1989–2002 absolvovalo proceduru HDC / ABMT přibližně 30 000 žen; lékařská profese byla rozdělena ve svém závazku k klinickým zkouškám a schválila postup jako lepší než stávající léčba, než existoval důkaz od vědecké komunity - žen, které podstoupily tento postup, jen asi 1000 z nich bylo zařazeno do randomizovaných klinických studií v Spojené státy.[9] Naproti tomu opakovaná hodnocení dospěla k závěru, že stávající údaje nepodporují tvrzení o účinnosti HDC / ABMT, což vedlo k vysoce prioritním klinickým studiím fáze 3 v letech 1990–1991, které byly podpořeny snahou Národního onkologického institutu (NCI) , skeptičtí vědci, zdravotní pojišťovny a rakovinové skupiny.[9]

Výsledky klinických studií nakonec ukázaly, že HDC / BMT pro rakovinu prsu nebyla účinná léčba a nezvyšovala míru přežití ve srovnání se stávající léčbou. Tyto závěry byly vyvozeny z kombinace studií, včetně Petrových studií, a rozsáhlé studie provedené Nizozemským onkologickým institutem, které oba vedly k závěru, že HDC / BMT není lepší než standardní léčba rakoviny prsu. Další studie, kterou provedl výzkumník Werner Bezwoda, dospěla k závěru, že léčba byla účinná, ale jeho studie byla později zdiskreditována kvůli vědeckému zneužití, včetně padělání údajů.[4] Léčba byla u rakoviny prsu přerušena, i když se stále používá k boji s jinými typy rakoviny, jako jsou leukémie a lymfomy.[10]

Mechanismy financování a soudní spory

S rostoucí popularitou této léčby stále více a více žen s rakovinou prsu chtělo, aby byla dostupná veřejnosti - nejen v klinických studiích. Inspirováno aktivismem HIV / AIDS začalo několik skupin prosazujících rakovinu lobovat za obecnou dostupnost HDC / BMT. To odvedlo potenciální pacienty od klinických studií, jako například u Peterse. Výsledkem bylo, že na konci 80. let měla většina nemocnic a soukromých klinik transplantační oddělení, která ženám, které to hledaly, poskytovaly HDC / BMT.[6]

Léčba zůstala výlučná pro většinu žen kvůli vysokým nákladům; 50 000 až 400 000 $ na pacienta. Dokud HMO považovaly režim za experimentální nebo vyšetřovací, neexistovala žádná smluvní povinnost jej pokrýt. Zatímco v polovině 80. let bylo pacientkám s rakovinou prsu provedeno méně než 100 transplantací kostní dřeně ročně,[11] příjem HDC / BMT se mezi 1. lednem 1989 a 30. červnem 1995 zvýšil šestinásobně. Mezi těmito daty bylo do registru autologních transplantací krve a dřeně hlášeno 19 291 autotransplantátů; 5886 bylo pro rakovinu prsu. Po roce 1992 byla rakovina prsu nejčastější indikací pro autotransplantát. Pouze 11% žen s onemocněním ve stádiu 2/3 a méně než jedno procento žen s onemocněním ve stádiu 4 se účastnilo randomizovaných studií.[12] Mezinárodní registr transplantací kostní dřeně odhadoval, že nejméně 4 000 žen bylo léčeno HDC / BMT od roku 1989 do roku 1993, přičemž méně než 10% tak činilo ve studiích. Na základě nepodložené víry v úspěch HDC / BMT ženy odmítly být randomizovány k běžným léčebným podmínkám a lékaři nebyli placeni za další čas strávený správou protokolů.[7] Současně byla léčba vysoce zisková pro nemocnice, které do roku 1995 zaúčtovaly proceduru na 80 000 až 100 000 USD, s náklady pro nemocnici nižší než 60 000 USD.[11] Nemocnice, jako Beth Izrael v Boston, věnovala celé patra transplantačním jednotkám[6]

V roce 1993 byl mezníkem soudní spor, Fox v. Health Net.[6] změnila stávající politiku HMO směrem k placení za léčbu. Učitelce základní školy Nelene Hiepler Foxové (1953–1993) byla v roce 1991 diagnostikována rakovina prsu.[1]:74 Požádala ji HMO platit za High-Dose Chemoterapie a Transplantace kostní dřeně (HDC / BMT ) k léčbě její rakoviny. Její organizace údržby zdraví Health Net odmítla její žádost a uvedla, že tato terapie byla neprokázanou experimentální terapií. Foxův bratr Mark Hiepler ji vzal HMO, Zdravotní síť, k soudu, aby je donutil platit za HDC / BMT, což odmítli učinit. Navzdory tomu, že sama získala 220 000 dolarů a dostala léčebný režim, Fox zemřel 22. dubna 1993. Mark Hiepler požadoval od Health Net náhradu škody za zpoždění léčby své sestry. 28. prosince získala Foxova rodina kalifornská porota 89 milionů dolarů, včetně 12,1 $ za špatnou víru a bezohledné způsobení emocionálního utrpení a 77 milionů $ v represivní náhradu škody.[11] Jim Fox a pozůstalost Nelene Fox v. Health Net je považován za mezník v tom, že většina zdravotních pojišťoven následně začala schvalovat HDC / BMT pro pokročilý karcinom prsu.[6]

V letech 1988 až 2002 bylo podáno 86 případů, které donutily HMO platit za transplantace, z nichž 47 bylo úspěšných.[6] Zákonodárné sbory Massachusetts, New Hampshire, Virginie, a Minnesota povinné pojištění pro veškerou vysokodávkovou chemoterapii s ABMT nebo kmenových buněk periferní krve (PBSCT) transplantace pro ženy s rakovinou prsu.[7]

Sdělovací prostředky, noviny i televize, hrály důležitou roli při propagaci HDC / ABMT u lidí, zejména prostřednictvím jejich zobrazení žen s rakovinou prsu, což vyvolalo veřejné protesty a vyvolalo legislativní změnu, která vyžadovala pojistné krytí HDC / ABMT. Například Boston Globe zveřejnila příběh týkající se Charlotte Turnerové, ženy s rakovinou prsu, jejíž HMO by za její léčbu neplatila, což pobídlo k lobbování státního zákonodárného sboru v Massachusetts. V reakci na lobbování a tlak veřejnosti vyvolaný příběhem přijal státní zákonodárce v Massachusetts na konci roku 1993 legislativu vyžadující, aby HMO kryly léčbu HDC / BMT.[4] Novináři vykreslili HDC / ABMT jako zázračnou léčbu, kdy si pacienti hráli na oběti, lékaři zachránci a rakovina prsu a zdravotní pojišťovny darebáky.[9] Většina článků uváděla tři hlavní body: jeden, HDC bylo logické, protože pokud by trocha chemoterapie dokázala léčit časné případy, pak bylo pro pokročilé případy zjevně zapotřebí více chemoterapie; dva, HDC / ABMT byla jedinou nadějí pro někoho pokročilého karcinomu prsu; tři, hlavní překážkou mezi někým a jeho potenciálním vyléčením byly peníze, které zdravotní pojišťovny nechtěly utratit za krytí léčby.[9] To vedlo k tomu, že mnoho lidí mělo špatný dojem z HDC / ABMT, což ve skutečnosti byla léčba, která nebyla podporována klinickými studiemi. Výsledkem bylo, že pacienti prosazovali, aby léčba byla poskytována v širším měřítku a aby byla hrazena pojišťovnami.[9]

Neochota pojišťovacích organizací platit za léčbu HDC / BMT pramenila z rozdílu v názorech pacientů / lékařů a výzkumníků na léčbu.[4] Akademičtí vědci chtěli počkat na výsledky klinických studií, zatímco onkologové a nádory na transplantaci kostní dřeně tento postup podporovali.[9] V té době se klinické studie účinnosti a přínosů této léčby značně lišily: studie provedené Petersem v USA a dalších velkých výzkumných nemocnicích v Evropě dospěly k závěru, že léčba měla nanejvýš skromné ​​výsledky - i negativní - týkající se nadřazenost této vysokodávkové chemoterapie s autologní transplantací kostní dřeně. Studie výzkumného pracovníka Wernera Bezwody však ukázala slibné výhody této léčby - ačkoli jeho studie později potvrdila, že má padělaná data. Kromě toho již byla kolem léčby spousta pozitivní publicity a 79% onkologů věřilo, že HDC / BMT je vhodná léčba pro ženy s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Ve skutečnosti se počet žen, které dostaly tuto léčbu, zvýšil mezi lety 1990 a 1999 asi o 8 000.[4] Tento rozdíl byl jedním z důvodů, proč se HMO bránily v pokrytí vysokodávkové chemoterapie autologní transplantací kostní dřeně; pokud je léčba nákladná a není klinicky prokázáno, že je prospěšná, zdravotní organizace mohou odmítnout platit za léčbu bez ohledu na protesty pacientů.

Obecné strategie pro žalobce zahrnovaly argumentaci, že HDC / BMT byla pacientova jediná šance na přežití, výběr pacienta na základě doporučení lékaře a vykreslení HMO nepříznivě pro porotu. Obecné strategie pro žalovaného nebo pojistitele zahrnovaly tvrzení, že plány krytí nevěřily, že HDC / BMT je v nejlepším zájmu pacienta kvůli vysoké úmrtnosti a snížené kvalitě života; uvádějící, že léčba nebyla klinicky prokázána jako prospěšná a účinnější než stávající léčba - výsledky klinických studií ještě nebyly hlášeny.[9]

Randomizované kontrolované studie

V květnu 1992 vědci z University of Witwatersrand (Rozum) v Jižní Afrika předložila na výroční schůzi výboru včasné výsledky randomizované kontrolní studie (RCT) Americká společnost klinické onkologie (ASCO) v San Diego. Hlavním vyšetřovatelem byl Werner Bezwoda, profesor hematologie a onkologie v rozumu. Toto byl první vědecký důkaz klinického přínosu, který se objevil.[13]

Bezwoda publikoval první randomizovanou kontrolovanou studii vysoké dávky versus konvenční chemoterapie léčba první linie pro metastatický karcinom prsu v říjnu 1995.[14] Bylo randomizováno devadesát pacientů k porovnání dvou cyklů s vysokou dávkou cyklofosfamid, mitoxantron, a etoposid (HD-CNV) oproti šesti až osmi cyklům konvenční dávky cyklofosfamid, mitoxantron, a vinkristin (CNV). Celková míra odpovědi na HD-CNV byla 95%, přičemž 23 ze 45 pacientů dosáhlo úplné odpovědi (remise).[14]

Zdánlivý úspěch studie z roku 1995 si její autory okamžitě všiml; od února 2001 byl článek z roku 1995 citován 354krát.[2] Pacienti byli také nadšeni; v databázi Autologous Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR) se po zveřejnění studie Bezwoda rychle zvýšil počet pacientů léčených vysokodávkovou terapií.[15] Mnoho středisek ve Spojených státech se na základě Bezwodovy práce přesunulo k nabídce HDC / BMT. V letech 1999/2000 bylo režimem léčeno možná až 35 000 žen.[16] Bezwodova výzkumná práce však byla vážně chybná a audit dospěl k závěru, že výsledky byly v zásadě provedeny.

Výroční zasedání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) 1999

V období od 15. do 18. května 1999 se v Americe konala 35. výroční schůze Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) Atlanta. Na plenární schůze, které se konalo 17. května, byly přibližně 20 000 účastníkům představeny čtyři studie o HDC / BMT.[17]

Philadelphia Intergroup Study (PBT-1) byla největší randomizovanou studií HDC oproti konvenční dávkové chemoterapii v odpovědi na metastatický karcinom prsu.[18] Studie neprokázala žádný rozdíl v celkovém přežití a žádný podstatný rozdíl v toxicitě mezi skupinami.[19]

Tato největší randomizovaná studie transplantace kostní dřeně u metastazujícího karcinomu prsu neprokazuje žádné zlepšení celkového přežití po transplantaci, žádné zlepšení v době do progrese nebo přežití bez progrese po transplantaci, žádný podstatný rozdíl v letální toxicitě. Neletální závažné toxicity byly vyšší v rameni po transplantaci, zejména hematologické, infekce, nevolnost a průjem. Je zřejmé, že z křivek přežití se tyto výsledky nezmění s dalším sledováním v této studii.

— Edward A. Stadtmauer, výroční zasedání ASCO, 17. května 1999[17]

William Peters představil předběžné výsledky ze své studie CALGB (plně popsané jako CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13). Peters nezjistil „žádný významný rozdíl v přežití bez příhod ani v celkovém přežití mezi randomizovanými skupinami. V rameni s vysokou dávkou bylo 31 úmrtí souvisejících s terapií; míra 7,4%.“ Návrh studie vyžadoval další tři roky sledování, než bude možné vyvodit konečné závěry.[17][20]

Skandinávská studijní skupina pro rakovinu prsu 9401 randomizovala 525 vysoce rizikových pacientů s rakovinou prsu v období od 1. března 1994 do 4. března 1998.[21] Hlavní řešitel Jonas Bergh po léčbě vysokými dávkami ve srovnání s přizpůsobeným režimem po celkové léčbě medián sledování doba 27 měsíců.[17]

Nakonec Werner Bezwoda představil svou randomizovanou, kontrolovanou klinickou studii se 154 pacienty.[22][17]

Většina pacientů byla černocha a všichni byli mladší 55 let. Studie se od ostatních lišila tím, že nebyla použita žádná indukční terapie; pacienti byli okamžitě randomizováni buď do skupiny s vysokou dávkou, nebo do standardní terapie. Po pěti letech došlo u 21 ze 75 pacientů ve skupině s vysokou dávkou k relapsu ve srovnání s 55 ze 79 pacientů ve skupině se standardní dávkou. Přežití bez relapsu a celkové přežití bylo ve skupině s vysokou dávkou významně lepší. Bylo zjištěno, že vysokodávková chemoterapie pomocí kombinace CMVP může být bezpečně podávána mladším pacientkám s vysoce rizikovým karcinomem prsu. Vysokodávková chemoterapie vedla k významně nízké relapsu a vysokodávková chemoterapie byla spojena s významně delším přežíváním bez onemocnění a celkovým přežitím v této populaci pacientů.

— Werner R. Bezwoda, výroční zasedání ASCO, 17. května 1999[17]

Výzkumné pochybení

V době setkání ASCO v roce 1999 byly studie Bezwody z let 1995 a 1999 jedinými studiemi podporujícími použití HDC / BMT. Ještě na schůzce Gabriel Hortobagyi zavolal na replikace jihoafrické studie.[23] Raymond Weiss z Georgetown University, který také viděl prezentaci, a Roy Beberidge pomohli zorganizovat audit jihoafrického výzkumu.[11]

Auditorský tým zjistil, že Bezwoda má záznamy o pacientech pouze u 62 pacientů ze 154. Mnoho záznamů mělo nepodepsané, ručně psané záznamy a neexistoval žádný důkaz, že by Bezwoda náhodně přidělil pacienty. Nebyly zjištěny žádné záznamy, které by ukazovaly, že některým pacientům byla podána standardní léčba.[11] Auditorský tým informoval etickou komisi ve Witsu o pravděpodobných etických problémech s výzkumem Bezwody 28. ledna 2000.[24]

31. ledna 2000 předal vedoucí katedry medicíny předsedovi etické komise podepsané prohlášení Bezwody ze dne 30. ledna a připustil „vážné porušení vědecké poctivosti a bezúhonnosti při prezentaci provedené na Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v květnu 1999 “. Kázeňské řízení bylo stanoveno na 10. března.[24][25][26] Max Price, děkan Fakulty zdravotnických věd, byl jmenován úřadujícím vedoucím hematologie a onkologie.[27] Bezwoda byl univerzitou propuštěn 11. března.[28]

Peter Cleaton-Jones, předseda univerzity Institucionální kontrolní komise, reagoval na zjištění uvedená ve vydání z 18. března 2000 Lancet. Vysvětlil, že studie musely být schváleny Výborem pro výzkum lidských subjektů (lékařských) ve Wits, a nemohly být provedeny, dokud nebylo takové schválení získáno. Etická komise ve Witsu neměla žádné záznamy o klinickém hodnocení Bezwoda.[24] Lanceta editor Richard Horton zpochybňoval, zda by Bezwoda mohl při přípravě studie sám bez vědomí svých kolegů.[29] Weiss a jeho tým dospěli k závěru:

Studie Bezwoda by neměla být použita jako základ pro další studie k testování účinnosti režimu cyklofosfamid, mitoxantron, etoposid pro vysokodávkovou chemoterapii u žen s vysoce rizikovým primárním karcinomem prsu.

— Weiss a kol., The Lancet, 18. března 2000[30]

George Canellos, šéfredaktor časopisu Journal of Clinical Oncology vyjádřil další obavy z dřívějšího výzkumu Bezwody.[31] Dokument z roku 1995 byl zkontrolován v roce 2001 spolu s recenzemi dalších publikovaných studií, aby se zjistilo, zda byly podrobeny požadovanému institucionálnímu dohledu.[2]

Vyšetřovatelé našli pouze 61 z 90 pacientů. Pouze 27 mělo dostatek zaznamenaných informací k vyhodnocení způsobilosti pro hodnocení podle publikovaných kritérií. Z těchto 27 18 nesplnilo jedno nebo více kritérií způsobilosti. Zdálo se, že pouze 25 pacientů bylo léčeno přidělenou terapií přibližně v době jejich zařazení, a pouze tři z těchto 25 pacientů nedostávali HDC (tj. Mohli být v kontrolní skupině). Detaily léčby se jen málo podobaly zveřejněným údajům. Devět dalších studií Bezwoda navíc nebylo přezkoumáno ani schváleno příslušným institucionálním výborem a obsahovalo alespoň jednu hlavní nepravdu.[2][32]

The Journal of Clinical Oncology stáhl dokument z roku 1995 ze dne 26. dubna 2001 a došel k závěru: „studie nebyla provedena vědecky přijatelným způsobem. Protokol byl zjevně sepsán 9 let po zahájení studie a teprve poté, co měla být provedena audit u jiné studie téhož zkoušejícího. Žádný pacient nepodepsal formulář souhlasu a existuje jen málo důkazů o skutečné randomizaci. “[33][34] Předseda ASCO Lawrence H. Einhorn označil podvod za „ohromující zradu důvěry veřejnosti“.[32][35]

Stav rakoviny prsu

Využití HDC / ABMT pro rakovinu prsu prudce pokleslo po negativních zprávách odhalených na zasedání ASCO v roce 1999.[9] Kromě toho kombinace výher a ztrát ze soudních sporů ohledně pokrytí léčby zdravotními pojišťovnami ovlivnila pokles léčby, protože hodnocení technologií vystavená u soudu dospěla k závěru, že údaje nepodporují tvrzení, že HDC / ABMT byly lepší než konvenční terapie.[9] Kvůli snížené kvalitě života během a po HDC / BMT ve srovnání s konvenční léčbou rakoviny prsu a minimálnímu prodloužení života se mnoho lékařů a většina lidí domnívá, že léčba je neúčinná a příliš toxická.[36] Kromě toho zjištění, že studie Bezwoda byla falešná, dále vedlo k názoru, že léčba nebyla ve srovnání se standardní léčbou významně přínosná, protože to byla jediná studie, která naznačovala míru prospěchu z přežití bez recidivy u HDC / BMT. Ostatní randomizované studie provedené například v Nizozemsku a ve Spojených státech podporovaly opačný bod: že tato léčba není významným zlepšením oproti současné konvenční léčbě rakoviny prsu.[36] Léčba vysokými dávkami je také spojena se zvýšením sekundárních malignit, včetně myelodysplastické syndromy a leukémie.[6] Když se zamýšleli nad příběhem HDC / ABMT, zejména nad rozsáhlou léčbou a nedostatkem vědeckých údajů, mnoho vědců a zdravotníků uvedlo, že HDC / ABMT by nikdy neměly být veřejnosti přístupné bez spolehlivých vědeckých údajů a závěrů; považují to za období hanby pro medicínu proti rakovině.[9]

Přehled šesti randomizovaných studií z roku 2011 dospěl k závěru:

Celkové přežití pacientek s metastatickým karcinomem prsu v šesti randomizovaných studiích nebylo významně zlepšeno chemoterapií s vysokými dávkami; jakýkoli přínos z vysokých dávek byl malý. Zdá se, že žádná identifikovatelná podskupina pacientů nemá prospěch z vysokodávkové chemoterapie.

— Berry a kol., Journal of Clinical Oncology, 20. srpna 2011[37]

Zatímco léčba HDC / ABMT byla přerušena, existuje rostoucí terapie rakoviny, která je podobná HDC / BMT CAR-T buněčná terapie, což je druh imunoterapie.[38] Terapie CAR T sbírá pacientovy vlastní imunitní buňky k léčbě jejich rakoviny, což je podobný nápad jako u HDC / BMT. V současné době existují terapie T-buňkami CAR schválené FDA pro děti s akutní lymfoblastickou leukémií a dospělé s pokročilými lymfomy, ale stále probíhají klinické studie, zda může být terapie T-buňkami CAR účinná proti rakovině solidních nádorů, jako je rakovina prsu. .[38] Podobným způsobem jako u HDC / BMT byla léčba poprvé zavedena u lidí, u nichž všechny ostatní léčby přestaly fungovat.[38] První ženy, které se zúčastnily Petersova klinického hodnocení, byly také ženy, které měly pokročilý karcinom prsu a pro které jiná léčba přestala fungovat.[6]

Vysokodávková chemoterapie a transplantace kostní dřeně pro jiné druhy rakoviny

Zatímco léčba vysokými dávkami chemoterapie a transplantace kostní dřeně je známá svým účinkem na rakovinu prsu, léčba se v současné době používá k léčbě jiných typů rakoviny, včetně rakoviny varlat, neuroblastomu, mnohočetného myelomu a různých typů leukémií a lymfomů, jako je Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom.[10]

Existují dva typy transplantací kmenových buněk (kostní dřeně): autologní transplantace kmenových buněk, kdy jsou vlastní kmenové buňky člověka sbírány, zmrazeny a skladovány před chemoterapeutickým režimem a po chemoterapii transfuzí zpět do jejich těla IV, a alogenní kmenové buňky transplantace, kde kmenové buňky pocházejí od dárce, který odpovídá typu HLA dané osoby, aby se zabránilo riziku onemocnění štěp proti hostiteli.

Autologní transplantace kmenových buněk se používají častěji k léčbě lymfomu, ale to nemusí být možnost, pokud lymfom člověka metastázoval do kostní dřeně nebo krve. Alogenní transplantace kmenových buněk mají vedlejší účinky, díky nimž může pacient snášet léčbu.[39] Kromě toho, protože kostní dřeň produkuje buňky, které imunitní systém potřebuje k boji proti infekci, doporučuje se lidem, kteří podstoupí léčbu, provést preventivní opatření týkající se sanitace a jsou často umístěni do soukromých nemocničních pokojů se speciálními vzduchovými filtry, aby se snížila možnost infekce . Brzy po léčbě mají pacienti nízký počet červených a bílých krvinek, a proto jsou obvykle léčeni antibiotiky, aby se zabránilo infekci. Mezi vedlejší účinky léčby patří mimo jiné problémy se srdcem, plicemi, žaludkem, ledvinami nebo játry.[40]

Reference

  1. ^ A b Richard A. Rettig; Peter D. Jacobson; Cynthia M. Farquhar; Wade M. Aubry (2007). Falešná naděje: Transplantace kostní dřeně pro rakovinu prsu. Oxford University Press. ISBN  978-0195187762. Citováno 22. prosince 2012.
  2. ^ A b C d Weiss, Raymond; Gill, Geraldine; Hudis, Clifford (1. června 2001). „On-Site Audit of South African Trial of High-Dose Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer and Associated Publications“. Journal of Clinical Oncology. 19 (11): 2771–77. doi:10.1200 / jco.2001.19.11.2771. PMID  11387347.
  3. ^ Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW (12. září 1957). "Intravenózní infuze kostní dřeně u pacientů léčených ozařováním a chemoterapií". The New England Journal of Medicine. 257 (11): 491–96. doi:10.1056 / NEJM195709122571102. PMID  13464965.
  4. ^ A b C d E Mello, Michelle; Brennan, Troyen (září 2001). „Spor o chemoterapii vysokými dávkami pomocí autologní transplantace kostní dřeně pro rakovinu prsu“. Záležitosti zdraví. 20 (5): 101–17. doi:10.1377 / hlthaff.20.5.101. PMID  11558695.
  5. ^ Hayes, Daniel (6. září 2007). „Falešná naděje: Transplantace kostní dřeně pro rakovinu prsu“. The New England Journal of Medicine. 357 (10): 1059–60. doi:10.1056 / NEJMbkrev58584.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m Mukherjee, Siddhartha (2011). Císař všech nemocí. Vydavatelé HarperCollins. ISBN  978-0007435814.
  7. ^ A b C d E Smigel, Kara (5. července 1995). "Ženy se hrnou do ABMT kvůli rakovině prsu bez konečného důkazu". Journal of the National Cancer Institute. 87 (13): 953–55. doi:10.1093 / jnci / 87.13.952. PMID  7629880. Citováno 24. prosince 2012.
  8. ^ Rahman, Z.U .; D.K. Frye; A.U. Buzdar; T.L. Kovář; L. Asmar; RE. Champlin; G.N. Hortobagyi (říjen 1997). „Dopad procesu selekce na míru odpovědi a dlouhodobé přežití potenciálních kandidátů na vysokou dávku chemoterapie léčených chemoterapií obsahující standardní dávku doxorubicinu u žen s metastatickým karcinomem prsu“. Journal of Clinical Psychology. 15 (10): 3171–77. doi:10.1200 / jco.1997.15.10.3171. PMID  9336352.
  9. ^ A b C d E F G h i j k Rettig, Richard (2007). Falešná naděje: Transplantace kostní dřeně pro rakovinu prsu. New York: Oxford University Press.
  10. ^ A b „Krevotvorné kmenové buňky“. Národní onkologický institut. Národní onkologický institut. 09.09.2005. Citováno 2. března 2018.
  11. ^ A b C d E Brownlee, Shannon; Winters, Dan (1. srpna 2002). „Špatná věda a rakovina prsu“. Objevte časopis. Citováno 24. prosince 2012.
  12. ^ Antman KH, Rowlings PA, Vaughan WP, Pelz CJ, Fay JW, Fields KK, Freytes CO, Gale RP, Hillner BE, Holland HK, Kennedy MJ, Klein JP, Lazarus HM, McCarthy PL, Saez R, Spitzer G, Stadtmauer EA Williams SF, Wolff S, Sobocinski KA, Armitage JO, Horowitz MM (květen 1997). „Vysokodávková chemoterapie s autologní podporou hematopoetických kmenových buněk pro rakovinu prsu v Severní Americe“. Journal of Clinical Oncology. 15 (5): 1870–79. doi:10.1200 / JCO.1997.15.5.1870. PMID  9164197.
  13. ^ Bezwoda, Werner; Seymour L .; Vorobiof D.A. (1992). „Vysoké dávky cyklofosfamidu, mitoxantronu a VP-16 (HD-CNV) jako léčba první linie pro metastatický karcinom prsu“. Postupy klinické onkologie americké společnosti. 11 (64).
  14. ^ A b Bezwoda, Werner; L. Seymour; R.D. Dansey (říjen 1995). „Vysokodávková chemoterapie s hematopoetickou záchranou jako primární léčba metastatického karcinomu prsu: randomizovaná studie“. Journal of Clinical Oncology. 13 (10): 2483–89. doi:10.1200 / JCO.1995.13.10.2483. PMID  7595697.
  15. ^ Antman, Karen H. (2000). „Vysokodávková chemoterapie u rakoviny prsu: Konec začátku?“. Biologie transplantace krve a dřeně. 6 (5): 469–75. doi:10.1016 / S1083-8791 (00) 70018-8. ISSN  1083-8791. PMID  11063376.
  16. ^ Bruce R. Schatz; Richard B. Berlin (2011). Infrastruktura zdravotní péče: Zdravotnické systémy pro jednotlivce a populace. Springer. ISBN  978-0857294524. Citováno 26. prosince 2012.
  17. ^ A b C d E F Bulletin zpráv onkologa (červen 1999). „Je lepší? Plenární zasedání ASCO otevírá debatu o chemoterapii vysokými dávkami“. Onkolog. 4 (3): 269–74. Citováno 25. prosince 2012.
  18. ^ Stadtmauer, Edward A .; O'Neill, Anne; Goldstein, Lori J .; Crilley, Pamela A .; Mangan, Kenneth F .; Ingle, James N .; Brodsky, Isadore; Martino, Silvana; Lazarus, Hillard M .; Erban, John K .; Srp, Cheryl; Luger, Selina M .; Klumpp, Thomas R .; Litzow, Mark R .; Topolsky, David L .; Glick, John H. (2000). „Chemoterapie konvenčními dávkami ve srovnání s chemoterapií vysokými dávkami plus autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk pro rakovinu prsu“. New England Journal of Medicine. 342 (15): 1069–76. CiteSeerX  10.1.1.469.3163. doi:10.1056 / NEJM200004133421501. ISSN  0028-4793. PMID  10760307.
  19. ^ Stadtmauer, E.A; A. O'Neill; L.J. Goldstein; P. Crilley; K.F. Mangan; J.N. Ingle; H.M. Lazar; J. Erban; C. srpky; J.H. Glick (květen 1999). „Randomizovaná studie fáze III s vysokodávkovou chemoterapií (HDC) a podporou kmenových buněk (SCT) nevykazuje žádný rozdíl v celkovém přežití nebo závažné toxicitě ve srovnání s udržovací chemoterapií s cyklofosfamidem, methotrexátem a 5-fluoruracilem (CMF) u žen s metastazujícím karcinomem prsu. Kdo reaguje na konvenční indukční chemoterapii: Intergroupová studie „Philadelphia“ (PBT-1) (abstrakt setkání) “. Výroční zasedání ASCO 1999. Citováno 25. prosince 2012.
  20. ^ Peters W, Rosner G, Vredenburgh J, Shpall E, Crump M, Richardson P, Marks L, Cirrincione C, Wood W, Henderson I, Hurd D, Norton L (17. května 1999). „Perspektivní, randomizované srovnání dvou dávek kombinovaných alkylačních činidel (AA) jako konsolidace po CAF u vysoce rizikového primárního karcinomu prsu zahrnujícího deset nebo více axilárních lymfatických uzlin (LN): Předběžné výsledky CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA- 13 (abstrakt schůzky) ". Výroční zasedání ASCO 1999. Citováno 25. prosince 2012.
  21. ^ Skandinávská studijní skupina pro rakovinu prsu 9401 (17. května 1999). „Výsledky randomizované adjuvantní studie rakoviny prsu s chemoterapií vysokými dávkami s CTC [dolní index b] podporované autologními kmenovými buňkami kostní dřeně versus dávkou eskalovanou a přizpůsobenou terapií FEC (abstrakt setkání)“. Výroční zasedání ASCO 1999. Citováno 25. prosince 2012.
  22. ^ Bezwoda, Werner (17. května 1999). „Randomizovaná, kontrolovaná studie chemoterapie s vysokou dávkou (HD-CNVp) versus standardní dávka (CAF) pro vysoce rizikovou, chirurgicky ošetřenou primární rakovinu prsu (abstrakt setkání)“. Výroční zasedání ASCO 1999. Citováno 25. prosince 2012.
  23. ^ Grady, Denise (18. května 1999). "Konference rozdělená na léčbu vysokých dávek rakoviny prsu". The New York Times. Citováno 25. prosince 2012.
  24. ^ A b C Cleaton-Jones, Peter (18. března 2000). "Scientific misconduct in a breast-cancer chemotherapy trial: response of University of the Witwatersrand". Lancet. 355 (9208): 1011–12. doi:10.1016/S0140-6736(00)90003-5. PMID  10768451. Citováno 23. prosince 2012.
  25. ^ Grady, Denise (10 March 2000). "More Deception Is Suspected In Cancer Study". The New York Times. Citováno 23. prosince 2012.
  26. ^ Grady, Denise (5 February 2000). "Breast Cancer Researcher Admits Falsifying Data". The New York Times. Citováno 23. prosince 2012.
  27. ^ Farham, Bridget; Jane Bradbury (12 February 2000). "Suspicions raised over breast-cancer-therapy trial". Lancet. 355 (9203): 553. doi:10.1016/S0140-6736(00)00022-2. PMID  10683012. Citováno 25. prosince 2012.
  28. ^ Cauvin, Henri (11 March 2000). "Cancer Researcher in South Africa Who Falsified Data Is Fired". The New York Times. Citováno 23. prosince 2012.
  29. ^ Horton, Richard (18 March 2000). "After Bezwoda". Lancet. 355 (9208): 942–43. doi:10.1016/S0140-6736(00)90006-0. PMID  10768426. Citováno 25. prosince 2012.
  30. ^ Weiss, Raymond; Robert M. Rifkin; F. Marc Stewart; Richard L. Theriault; Lori A. Williams; Allen A. Herman; Roy A. Beveridge (18 March 2000). "High-dose chemotherapy for high-risk primary breast cancer: an on-site review of the Bezwoda study". Lancet. 355 (9208): 999–1003. doi:10.1016/S0140-6736(00)90024-2. PMID  10768448. Citováno 25. prosince 2012.
  31. ^ Canellos, George (12 June 2000). "The Policing of Clinical Trials". Journal of Clinical Oncology. 18 (12): 2353. doi:10.1200/JCO.2000.18.12.2353. PMID  10856093.
  32. ^ A b Thomas H. Maugh II; Rosie Mestel (27 April 2001). "Key Breast Cancer Study Was a Fraud". Los Angeles Times. Citováno 25. prosince 2012.
  33. ^ "Retraction for Bezwoda". Journal of Clinical Oncology. 19 (11): 2973. 1 June 2001. doi:10.1200/JCO.2001.19.11.2973. PMID  11387377.
  34. ^ McNamee, David (28 April 2001). "Cancer paper retracted". Lancet. 357 (9265): 1343. doi:10.1016/S0140-6736(00)04535-9. PMID  11343749. Archivovány od originál dne 27. ledna 2013. Citováno 22. prosince 2012.
  35. ^ ASCO. "ASCO Statement on Release of New Audit of South African Breast Cancer Research". Americká společnost klinické onkologie. Citováno 25. prosince 2012.[trvalý mrtvý odkaz ]
  36. ^ A b Rodenhuis, S. (October 2000). "The Status of High-Dose Chemotherapy in Breast Cancer". Onkolog. 5 (5): 369–75. doi:10.1634/theoncologist.5-5-369. PMID  11040272.
  37. ^ Berry, D. A.; Ueno, N.T.; Johnson, M. M.; Lei, X .; Caputo, J.; Smith, D.A.; Yancey, L.J.; Crump, M.; Stadtmauer, E.A.; Biron, P.; Crown, J.P.; Schmid, P .; Lotz, J.-P.; Rosti, G.; Bregni, M.; Demirer, T. (20 August 2011). "High-Dose Chemotherapy With Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Metastatic Breast Cancer: Overview of Six Randomized Trials". Journal of Clinical Oncology. 29 (24): 3224–31. doi:10.1200/JCO.2010.32.5936. PMC  4322116. PMID  21768454.
  38. ^ A b C "CAR T Cells: Engineering Patients' Immune Cells to Treat Their Cancers". Národní onkologický institut. Národní institut zdraví. 06.12.2013. Citováno 7. dubna 2018.
  39. ^ "High-Dose Chemotherapy and Stem-Cell Transplant for Non-Hodgkin Lymphoma". Americká rakovinová společnost. Americká rakovinová společnost. Citováno 2. března 2018.
  40. ^ "What's It Like to Get a Stem Cell Transplant?". Stem Cell Transplant for Cancer. Americká rakovinová společnost. Citováno 2. března 2018.

Další čtení