HYAL1 - HYAL1

HYAL1
HYAL-1 Structure.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHYAL1HYAL-1, LUCA1, NAT6, MPS9, hyaluronoglukosaminidáza 1, hyaluronidáza 1
Externí IDOMIM: 607071 MGI: 96298 HomoloGene: 5277 Genové karty: HYAL1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro HYAL1
Genomické umístění pro HYAL1
Kapela3p21.31Start50,299,890 bp[1]
Konec50,312,381 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HYAL1 210619 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3373

15586

Ensembl

ENSG00000114378

ENSMUSG00000010051

UniProt

Q12794

Q91ZJ9

RefSeq (mRNA)

NM_008317
NM_001331161

RefSeq (protein)

NP_149349
NP_695013
NP_695014
NP_695015
NP_695017

NP_001318090
NP_032343

Místo (UCSC)Chr 3: 50,3 - 50,31 MbChr 9: 107,58 - 107,58 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Hyaluronidáza-1 je enzym že u lidí je kódován HYAL1 gen.[5][6][7]

Funkce

Tento gen kóduje lysozomální hyaluronidázu. Hyaluronidázy intracelulárně degradují hyaluronan, jeden z hlavních glykosaminoglykanů extracelulární matrice. Hyaluronan Předpokládá se, že je zapojen do buněčné proliferace, migrace a diferenciace. Tento enzym je aktivní při kyselém pH a je hlavní hyaluronidázou v plazmě. Mutace v tomto genu jsou spojeny s mukopolysacharidózou typu IX nebo nedostatkem hyaluronidázy. Tento gen je jedním z několika příbuzných genů v oblasti chromozomu 3p21.3 asociované s potlačením nádoru. Pro tento gen bylo nalezeno několik variant transkriptu kódujících různé izoformy.[7]

Struktura

HYAL1 byl nejprve purifikován z lidská plazma a moč.[5][6] Enzym je dlouhý 435 aminokyselin s molekulovou hmotností 55-60 kDa.[6][8]

Krystalovou strukturu HYAL1 určili Chao, Muthukumar a Herzberg.[9] Enzym se skládá ze dvou úzce spojených domén: N-koncová katalytická doména (Phe22-Thr352) a menší C-koncová doména (Ser353-Trp435).[9] Katalytická doména přijímá zkreslenou (β / α)8 hlaveň násobně podobné hyaluronidáze včelího jedu.[9] V katalytické doméně hrají při štěpení vazby β1 → 4 důležité role zbytky jako Tyr247, Asp129, Glu131, Asn350 a Tyr202. N-acetylglukosamin a kyselina glukuronová jednotky v hyaluronanu.[10]

Mechanismus

Mechanismus degradace hyaluronanu.[10]

HYAL1 je zodpovědný za hydrolýza intracelulárního hyaluronanu všech velikostí na fragmenty malé jako tetrasacharidy.[9]

V optimální pH stav 4,0, Asp129 a Glu131 sdílejí a proton.[10] Intermolekulární rezonance v amidové vazbě v N-acetylglukosaminové jednotce vázaného hyaluronanového polymeru vede k přechodový stav s kladným nábojem na dusíku a oxyanion nukleofil, který je stabilizován vodíková vazba interakce s Tyr247, které mohou provádět intramolekulární útok na elektrofilní uhlík.[10] Tento útok vytvoří pětičlenný kruh, který je stabilizován záporným nábojem Asp129, který se tvoří, když odcházející hydroxylová skupina jednotky kyseliny glukuronové vezme proton z Glu131.[10] Nyní záporně nabitý Glu131 je připraven k aktivaci molekuly vody pro hydrolýzu intermolekulárního kruhového meziproduktu za účelem obnovení N-acetylglukosaminu.[10]

Byly identifikovány Tyr202 a Asn350, které nejsou přímo zapojeny do štěpení vazby β1 → 4, jako důležité pro funkci HYAL1.[10] HYAL1 používá Tyr202 jako determinant vázání substrátu a také vyžaduje správné glykosylace Asn350 pro plnou enzymatickou funkci.[10]

Optimální rozsah pH pro funkci HYAL1 je 4,0 až 4,3, ačkoli HYAL1 je stále 50-80% aktivní při pH 4,5.[11][12]

Relevance nemoci

HYAL1 je zapojen do několika typů rakoviny, pravděpodobně kvůli angiogenní účinky fragmentů hyaluronanu štěpených HYAL1.[13][14] v měchýř, prostata, a hlava a krk karcinomy, zvýšené hladiny hyaluronanu a HYAL1 se nacházejí v nádorových buňkách, tkáních a souvisejících tělesných tekutinách (např. v moči pro rakovinu močového měchýře a sliny pro rakovinu hlavy a krku).[15][16][17][18] Hladiny hyaluronanu a hyaluronidázy v moči, měřené testem HA-HAase, mají ~ 88% přesnost při detekci rakoviny močového měchýře bez ohledu na stupeň a stupeň nádoru.[19]

U rakoviny prsu je HYAL1 také nadměrně exprimován v buněčných liniích MDA-MB-231 a MCF-7 a invazivní tkáně rakoviny potrubí a metastatické lymfatické uzliny.[20] Vyšší exprese HYAL1 byla také detekována v primární nádorové tkáni u pacientů s následnou mozkové metastázy proti těm bez.[21]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000114378 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000010051 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Frost GI, Csóka AB, Wong T, Stern R, Csóka TB (červenec 1997). "Čištění, klonování a exprese hyaluronidázy z lidské plazmy". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 236 (1): 10–5. doi:10.1006 / bbrc.1997.6773. PMID  9223416.
  6. ^ A b C Csóka AB, Frost GI, Wong T, Stern R, Csóka TB (listopad 1997). „Čištění a mikrosekvenování izoenzymů hyaluronidázy z lidské moči“. FEBS Dopisy. 417 (3): 307–10. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 01309-4. PMID  9409739. S2CID  44929703.
  7. ^ A b "Entrez Gene: HYAL1 hyaluronoglukosaminidáza 1".
  8. ^ Tan JX, Wang XY, Su XL, Li HY, Shi Y, Wang L, Ren GS (2011). „Upregulace exprese HYAL1 u rakoviny prsu podporovala proliferaci, migraci, invazi a angiogenezi nádorových buněk“. PLOS ONE. 6 (7): e22836. Bibcode:2011PLoSO ... 622836T. doi:10.1371 / journal.pone.0022836. PMC  3145763. PMID  21829529.
  9. ^ A b C d Chao KL, Muthukumar L, Herzberg O (červen 2007). „Struktura lidské hyaluronidázy-1, hyaluronanového hydrolyzujícího enzymu podílejícího se na růstu nádoru a angiogenezi“. Biochemie. 46 (23): 6911–20. doi:10.1021 / bi700382g. PMID  17503783.
  10. ^ A b C d E F G h Zhang L, Bharadwaj AG, Casper A, Barkley J, Barycki JJ, Simpson MA (duben 2009). „Hyaluronidázová aktivita lidského Hyal1 vyžaduje kyselé a tyrosinové zbytky v aktivním místě“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (14): 9433–42. doi:10,1074 / jbc.M900210200. PMC  2666596. PMID  19201751.
  11. ^ Lokeshwar VB, Rubinowicz D, Schroeder GL, Forgacs E, Minna JD, Block NL, Nadji M, Lokeshwar BL (duben 2001). "Stromální a epiteliální exprese nádorových markerů kyseliny hyaluronové a HYAL1 hyaluronidázy u rakoviny prostaty". The Journal of Biological Chemistry. 276 (15): 11922–32. doi:10,1074 / jbc.M008432200. PMID  11278412. S2CID  23511756.
  12. ^ Triggs-Raine B, Salo TJ, Zhang H, Wicklow BA, Natowicz MR (květen 1999). „Mutace v HYAL1, člen tandemově distribuované multigenové rodiny kódující různorodé aktivity hyaluronidázy, způsobují nově popsanou lysozomální poruchu, mukopolysacharidózu IX.“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (11): 6296–300. Bibcode:1999PNAS ... 96.6296T. doi:10.1073 / pnas.96.11.6296. PMC  26875. PMID  10339581.
  13. ^ Slevin M, Krupinski J, Kumar S, Gaffney J (srpen 1998). „Angiogenní oligosacharidy hyaluronanu indukují aktivitu protein tyrosinkinázy v endoteliálních buňkách a aktivují cytoplazmatickou signální transdukční cestu vedoucí k proliferaci.“ Laboratorní vyšetřování; Journal of Technical Methods and Pathology. 78 (8): 987–1003. PMID  9714186.
  14. ^ Rooney P, Kumar S, Ponting J, Wang M (březen 1995). „Role hyaluronanu v neovaskularizaci tumoru (přehled)“. International Journal of Cancer. 60 (5): 632–6. doi:10.1002 / ijc.2910600511. PMID  7532158. S2CID  19133429.
  15. ^ Eissa S, Kassim SK, Labib RA, El-Khouly IM, Ghaffer TM, Sadek M, Razek OA, El-Ahmady O (duben 2005). „Detekce karcinomu močového měchýře kombinovaným testováním moči na hyaluronidázu a 20 RNA cytokeratinu“. Rakovina. 103 (7): 1356–62. doi:10.1002 / cncr.20902. PMID  15717321. S2CID  20271337.
  16. ^ Aboughalia AH (leden 2006). „Zvýšení hladiny hyaluronidázy-1 a rozpustné mezibuněčné adhezní molekuly-1 pomáhá vybírat pacienty s rakovinou močového měchýře s rizikem invaze“. Archivy lékařského výzkumu. 37 (1): 109–16. doi:10.1016 / j.arcmed.2005.04.019. PMID  16314195.
  17. ^ Hautmann Stefan H .; Lokeshwar Vinata B .; Schroeder Grethchen L .; Civantos Francisco; Duncan Robert C .; Gnann Ralf; Friedrich Martin G .; Soloway Mark S. (2001-06-01). „VYLEPŠENÁ TKANOVÁ VYJÁDŘENÍ KYSELINY HYALURONOVOU A HYALURONIDÁZOU OBSAHUJE ZKOUŠKU URINE HA-HAase PRO RAKOVINU MĚCHAČE“. Journal of Urology. 165 (6 Část 1): 2068–2074. doi:10.1016 / S0022-5347 (05) 66296-9. PMID  11371930.
  18. ^ Schroeder GL, Lorenzo-Gomez MF, Hautmann SH, Friedrich MG, Ekici S, Huland H, Lokeshwar V (září 2004). "Souběžné srovnání cytologie a biomarkerů pro detekci rakoviny močového měchýře". The Journal of Urology. 172 (3): 1123–6. doi:10.1097 / 01.ju.0000134347.14643.ab. PMID  15311054.
  19. ^ Lokeshwar VB, Obek C, Pham HT, Wei D, Young MJ, Duncan RC, Soloway MS, Block NL (leden 2000). „Kyselina hyaluronová v moči a hyaluronidáza: markery pro detekci rakoviny močového měchýře a hodnocení stupně“. The Journal of Urology. 163 (1): 348–56. doi:10.1016 / s0022-5347 (05) 68050-0. PMID  10604388.
  20. ^ Tan JX, Wang XY, Li HY, Su XL, Wang L, Ran L, Zheng K, Ren GS (březen 2011). „Nadměrná exprese HYAL1 koreluje s maligním chováním lidského karcinomu prsu.“ International Journal of Cancer. 128 (6): 1303–15. doi:10.1002 / ijc.25460. PMID  20473947. S2CID  205941298.
  21. ^ Witzel I, Marx AK, Müller V, Wikman H, Matschke J, Schumacher U, Stürken C, Prehm P, Laakmann E, Schmalfeldt B, Milde-Langosch K, Oliveira-Ferrer L (duben 2017). "Role exprese HYAL1 u primárního karcinomu prsu při tvorbě mozkových metastáz". Výzkum a léčba rakoviny prsu. 162 (3): 427–438. doi:10.1007 / s10549-017-4135-6. PMID  28168629. S2CID  20477034.

Další čtení