Glysobuzol - Glysobuzole
 | |
| Jména | |
|---|---|
| Název IUPAC 4-methoxy-N- [5- (2-methylpropyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] benzensulfonamid | |
| Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
PubChem CID | |
| UNII | |
| |
| |
| Vlastnosti | |
| C13H17N3Ó3S2 | |
| Molární hmotnost | 327,4 g / mol |
| Hustota | 1,338 g / cm3 |
| Bod varu | 486,5 ° C při 760 mmHg |
| Nebezpečí | |
| Bod vzplanutí | 248 ° C (478 ° F; 521 K) |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
| Reference Infoboxu | |
Glysobuzol (nebo isobuzol) je ústní antidiabetikum se užívá jednou denně orálně a je rozpustný ve vodě, aby se stal farmaceuticky účinným v gastrointestinálním traktu. Jedná se o derivát sulfonamidu, který je podobný sulfonylmočoviny. Glysobuzol má antihyperglykemický aktivita, takže je schopna snížit hladinu glukózy v krvi zvýšením uvolňování inzulínu z beta buněk pankreatu. Glysobuzol funguje jako modulátor v metabolických procesech zahrnujících inzulín, a proto se používá k léčbě cukrovka.[1]
Struktura a reaktivita
Molekulární vzorec glysobuzolu je C13H17N3Ó3S2. Synonymně se nachází pod názvem isobuzol. Jeho systematické jméno je 4-methoxy-N- [5- (2-methylpropyl) -l, 3,4-thiadiazol-2-yl] benzensulfonamid. Jeho achirální struktura zahrnuje benzenový kruh připojený k a thiadiazol přes sulfonamid. Thiadiazol je vázán na izobutylovou skupinu. Molekulová hmotnost je 327 427 Dalton.
Syntéza
Obecná cesta syntézy sulfonamidy je prostřednictvím substituční reakce zahrnující amin a a sulfonylchlorid. Alternativně to lze provést pomocí sulfonátových esterů a amoniaku. O takové alternativní cestě syntézy glysobuzolu však nelze najít literaturu.[2] Syntéza glysobuzolu zahrnuje tři činidla: p-anisylsulfonylchlorid, thiosemikarbazid a kyselinu isovalerovou. [3]
Thiosemikarbazid vytvoří ve struktuře pětičlenný kruh. Před cyklizací thiosemikarbazidu nejprve projde acylací za vzniku monothiodiacylhydrazinu. K tomu dochází pod vlivem karboxylové kyseliny, jako je kyselina isovalerová. Kyselina daruje acylovou skupinu thiosemikarbazidu. Meziprodukt cyklizuje pod vlivem kyselého katalyzátoru.
Sloučenina velmi podobná glysobuzolu je glybuzol. Obě tyto sloučeniny obsahují hypoglykemickou část, která je strukturně identická. Cesta syntézy glysobuzolu je velmi podobná cestě syntézy glybuzolu. U obou sloučenin je reakcí bimolekulární substituční reakce (Sn2). Při syntéze glybuzolu se přidá pyridin jako oxidační krok na konci reakce. [5] Meziprodukt bude mít kladný náboj. Pyridin absorbuje kyslík, aby odstranil pozitivní náboj přítomný na atomu dusíku.
Mechanismus účinku
Vzhledem k hypoglykemické aktivitě glysobuzolu se používá k léčbě typu 2 cukrovka zvýšením plazmy inzulín a účinně snižovat hladinu glukózy v krvi. Glysobuzol se váže na receptory specifické pro sulfonylmočovinu na β-buňkách pankreatu a blokuje kanály závislé na ATP pro draslík. Přítok iontů K + se zastaví a buněčná membrána se depolarizuje, což vede k difúzi vápníku do buňky. Actomyosinová vlákna β-buněk se stahují a uvolňují inzulín. Sekrece inzulínu ve velkém množství snižuje koncentraci glukózy v krvi. [6]
Metabolismus
Po perorálním podání se glysobuzol vstřebává ve střevě. Metabolismus nějakou dobu trvá, než vstoupí v platnost, proto by měl být lék užíván 30 minut před jídlem. Váže se na plazmatické bílkoviny a indukuje jejich biologický účinek na tělo.[6] Poté podstoupí n-acetylaci a oxidace, a jsou vyvíjeny z těla močovými cestami.
Účinnost
Kromě jejich hypoglykemické aktivity se ukazují sulfonamidy, včetně glysobuzolu bakteriální rezistence. Jsou to kompetitivní inhibitory kyselina listová syntéza zabraňující reprodukci a růstu mikrobů, což z nich dělá bakteriostatické látky. Proto jsou prvními úspěšnými antibakteriálními léky používanými při infekcích. [7]
Nepříznivé účinky
Pokud glykemické kontroly nebylo dosaženo po 2 týdnech, měla by být dávka zvýšena, což lze provést, dokud není dosaženo kontroly. Existuje však nebezpečí nadměrných dávek, což může vést k hypoglykémii způsobené abnormální tvorbou inzulínu. Indukce inzulínu glysobuzolem je nezávislá na hladinách glukózy, což pouze zvyšuje riziko snížení hladiny cukru v krvi pod normální hladinu. Kromě toho může vést k přibývání na váze, nevolnosti, podráždění pokožky a velmi zřídka fotocitlivosti. [5] Někteří pacienti jsou náchylní k infekcím močových cest, po jednom incidentu se zvyšuje pravděpodobnost dalšího, a proto může dále vést k poruchám močových cest. To je způsobeno srážením metabolitů v důsledku acetylovaných sulfonamidů v močovém traktu. [7]
Toxicita
Šestičlenný benzenový kruh způsobuje senzibilizaci kůže. [8] Sulfonylnitrátová část sloučeniny způsobuje oční toxicitu. [9]
Údaje o akutní toxicitě - smrtelná dávka [10]
| typ zkoušky | druh | cesta expozice | dávka | toxické účinky |
| LD50 | hlodavec - krysa | ústní | 534 mg / kg | podrobnosti o toxických účincích, které nejsou hlášeny, kromě hodnoty smrtelné dávky |
| LD50 | hlodavec - myš | ústní | 468 mg / kg | podrobnosti o toxických účincích, které nejsou hlášeny, kromě hodnoty smrtelné dávky |
| LD50 | hlodavec - myš | intraperitoneální | 250 mg / kg | behaviorální - ataxie; endokrinní - hypoglykemie; nutriční a hrubý metabolický pokles tělesné teploty |
| LD | savec - pes | ústní | > 1 gm / kg | chování - třes, svalová slabost; gastrointestinální - nevolnost nebo zvracení |
Tumorigenní data
| typ zkoušky | druh | cesta nebo expozice | dávka | toxické účinky |
| TDLo - nejnižší publikovaná toxická dávka | hlodavec - krysa | ústní | 214 g / kg / 52 W-C | tumorigenní - nejednoznačné tumorigenní činidlo podle kritérií RTECS; ledviny, močovod, močový měchýř - nádory[3] |
Reference
- ^ "Glysobuzol". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ Smith, Michael B. (9. března 2016). Organic Chemistry: An Acid-Base Approach, druhé vydání. CRC Press. ISBN 9781482238266.
- ^ "3567-08-6". www.chemsrc.com.
[3] Molbase '' Glysobuzol ''
[5] Thieme '' Glybuzole '' https://pharmaceutical-substances.thieme.com/ps/search-results?query=&sort=&searchValuesMode=session&page=59&docUri=KD-07-0035
[6] Sola, D. a kol. (2015) Sulfonylmočoviny a jejich použití v klinické praxi. Archivy lékařské vědy. 11(4), 840–848.
[7] Tačić, A. a kol. (2017) ANTIMIKROBIÁLNÍ DROGY SULFONAMIDU. Pokročilé technologie. 6(1), 58-71.
[8] Cronin, M.T. Basketter D.A. (1994) Multivariační QSAR analýza databáze senzibilizace kůže. Sar a QSAR ve výzkumu životního prostředí. 2(3), 159-179.
[9] Tilden, M.E. Rosenbaum, J.T. Fraunfelder, F.T. (1991) Systémové sulfonamidy jako příčina bilaterální přední uveitidy. Arch Oftalmol. 109, 67-69.
[10] ChemSrc '' Glysobuzol '' https://www.chemsrc.com/en/baike/406853.html