Translokáza glukóza-6-fosfát - Glucose-6-phosphate translocase

Translokáza glukóza-6-fosfát je enzym že u lidí je kódován SLC37A4 gen.[1][2] Skládá se ze tří podjednotky, z nichž každá je životně důležitými složkami multienzymu Glukóza-6-fosfatáza Komplexní (G6Pase). Tento důležitý enzymový komplex se nachází uvnitř membrána z endoplazmatické retikulum, a katalyzuje terminální reakce v obou glykogenolýza a glukoneogeneze.[3] Komplex G6Páza je nejhojnější v jaterní tkáni, ale také v ledvinové buňky, tenké střevo, pankreatické ostrůvky a při nižší koncentraci v žlučník.[4][5] Komplex G6Pase se velmi podílí na regulaci homeostáza a glukóza v krvi úrovně. V tomto rámci regulace glukózy jsou translokázové složky odpovědné za transport substrátů a produktů přes endoplazmatickou retikulární membránu, což vede k uvolňování volné glukózy do krevního řečiště.[3]

Struktura

Glukóza-6-fosfát Translocase je transmembránový protein poskytující selektivní kanál mezi endoplazmatické retikulum lumen a cytosol. Enzym je tvořen třemi samostatnými transportními podjednotkami označovanými jako G6PT1 (podjednotka 1), G6PT2 (podjednotka 2) a G6PT3 (podjednotka 3). Zatímco hydrolyzující složka komplexu G6Pase je umístěna na straně membrány, na kterou působí, konkrétně směrem k lumenu, translocasy jsou všechny integrální membránové proteiny, aby mohly plnit svou funkci transportérů přes membránu. Translocasy jsou prostorově umístěny na obou stranách aktivního místa hydrolyzující složky v membráně, což umožňuje největší rychlost a zařízení reakce.[6]

Mechanismus

Každá z translokázových podjednotek vykonává při transportu specifickou funkci substráty a produkty, a nakonec uvolnění glukózy (která se nakonec dostane do krevního řečiště), jako krok v glykogenolýze nebo glukoneogenezi. Transporty G6PT1 Glukóza-6-fosfát z cytosol do lumen endoplazmatického retikula, kde je hydrolyzovaný katalytickou podjednotkou G6Pázy. Po hydrolýze glukóza a anorganický fosfát jsou transportovány zpět do cytosolu pomocí G6PT2, respektive G6PT3.[7] Zatímco přesná chemie enzymu zůstává neznámá, studie ukázaly, že mechanismus komplexu enzymu je vysoce závislý na struktuře membrány. Například Michaelis Constant enzymu pro glukóza-6-fosfát významně klesá při narušení membrány.[8] Původně navrhovaný mechanismus systému G6Pase zahrnoval relativně nespecifický hydroláza, což naznačuje, že samotný G6PT1 poskytuje vysokou specificitu pro celkovou reakci selektivním transportem do lumenu, kde dochází k hydrolýze. Mezi podpůrné důkazy pro tuto navrhovanou reakci patří výrazný pokles substrátová specificita z hydrolýza na membráně degradace.[8]

Obrázek 1: Schematické znázornění translokázy glukóza-6-fosfátu v komplexu glukóza-6-fosfatáza

Obrázek 1 ilustruje roli G6P-Translocase v komplexu G6Pase.

Inhibitory

Mnoho inhibitorů glukózy-6-fosfátu Translocase of new, polosyntetický nebo přírodního původu jsou známé a mají lékařský význam. Genetické algoritmy pro syntézu románu inhibitory G6PT1 byly vyvinuty a použity v objev drog.[9] Inhibitory G6PT1 jsou nejvíce studovány, protože tato podjednotka katalyzuje krok omezující rychlost v produkci glukózy prostřednictvím glukoneogeneze nebo glykogenolýzy a bez její funkce by tyto dva procesy nemohly nastat. Tato inhibice má velký potenciál ve vývoji léků (pojednáno v části „Lékařství a význam nemocí“). Malá molekula inhibitory, jako je kyselina merkaptopikolinová a diazobenzensulfonát, mají určitý stupeň inhibičního potenciálu pro G6PT1, ale systematicky jim chybí specifičnost v inhibici, což z nich dělá špatné kandidáty na drogy.[10] Od konce 90. let byly přírodní produkty stále více studovány jako silné a specifické inhibitory G6PT1. Mezi významné příklady přírodních inhibitorů patří mumbaistatin a analogy, kodaistatin (získaný z výtažků z Asperigillus terreus)[4] a kyselina chlorogenová.[11] Další přírodní inhibitory G6PT1 se nacházejí v houby Chaetomium carinthiacum, Bauhinia magalandra listy a streptomyces bakterie.[4][10]

Význam pro zdraví a nemoci

1) Nadměrná aktivita G6PT1 může přispět k rozvoji cukrovky. Diabetes mellitus typu 2 je onemocnění charakterizované chronicky zvýšenými hladinami glukózy v krvi, i když půst.[12] Rychle rostoucí prevalence diabetu typu 2 spolu s jeho silnou korelací se srdečními chorobami a dalšími zdravotními komplikacemi z něj učinila oblast intenzivního výzkumu s naléhavou potřebou možností léčby.[12] Studie sledující hladinu glukózy v krvi u králíků odhalily, že aktivita G6Pázy, a tedy G6PT1, je u vzorků s diabetem zvýšena.[Citace je zapotřebí ] Tato silná korelace s diabetem typu 2 činí komplex G6Pázy a zejména G6PT1 přitažlivým lékovým cílem pro kontrolu hladin glukózy v krvi, protože její inhibice by přímo zabránila uvolňování volné glukózy do krevního řečiště. Je možné, že by se tento mechanismus inhibice mohl vyvinout v léčbu cukrovky.[4]

2) Absence funkčního enzymu G6PT1 způsobuje glykogenová akumulační choroba typu Ib, běžně označované jako von Gierkeova choroba u lidí. Běžným příznakem tohoto onemocnění je nahromadění glykogen v játrech a ledvinách, což způsobuje zvětšení orgánů.[11]

3) Aktivita G6PT1 přispívá k přežití buněk během hypoxie, což umožňuje nádorová buňka růst a proliferace.[13]

Reference

  1. ^ Annabi B a kol. (Duben 1998). „Gen pro glykogen-akumulační onemocnění typu 1b se mapuje na chromozom 11q23“. Jsem J Hum Genet. 62 (2): 400–5. doi:10.1086/301727. PMC  1376902. PMID  9463334.
  2. ^ Gerin I, et al. (Leden 1998). „Pořadí domnělé translokázy 6-fosfátu glukózy, mutované v glykogenové nemoci typu Ib“. FEBS Lett. 419 (2–3): 235–8. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 01463-4. PMID  9428641.
  3. ^ A b Parker JC, VanVolkenburg, MA; et al. (Říjen 1998). „Plazmatické hladiny glukózy jsou sníženy u potkanů ​​a myší léčených inhibitorem translokázy glukóza-6-fosfátu“. Cukrovka. 47 (10): 1630–6. doi:10.2337 / diabetes.47.10.1630. PMID  9753303.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  4. ^ A b C d Parker, JC (2004). "Inhibitory glukózy-6-fosfatázy". Drogy budoucnosti. 29 (10): 1025–1033. doi:10.1358 / dof.2004.029.10.863393.
  5. ^ Hill, A; et al. (2004). „Mikrozomální enzym glukóza-6-fosfatáza lidského žlučníku“. J. Pathol. 158: 53–6. doi:10.1002 / cesta.1711580111. PMID  2547044.
  6. ^ van Schaftigen, E; Gerin, I (březen 2002). „Systém glukózy 6 fosfatázy“. Biochem. J. 362 (362, Pt3): 513–32. doi:10.1042/0264-6021:3620513. PMC  1222414. PMID  11879177.
  7. ^ Parker, JC (2001). „Translokáza glukóza-6-fosfátu jako cíl pro návrh antidiabetik“. Drogy budoucnosti. 26 (7): 687–93. doi:10.1358 / dof.2001.026.07.858712.
  8. ^ A b Arion, J; et al. (1975). "Zapojení glukózo-6-fosfátového transportního systému do funkce mikrozomální glukózo-6-fosfatázy". Mol. Buňka. Biochem. 6 (2): 75–83. doi:10.1007 / BF01732001. PMID  235736.
  9. ^ Bräuer S a kol. (Březen – duben 2005). „Evoluční chemický přístup k hledání nových inhibitorů translokázy glukózy-6-fosfátu cílového na diabetes typu 2“. J. Comb. Chem. 7 (2): 218–26. doi:10.1021 / cc049867 +. PMID  15762749.
  10. ^ A b Taek Brzy, L; et al. (Srpen 2007). "Vztahy mezi strukturou a aktivitou polosyntetických analogů mumbaistatinu". Bioorg. Med. Chem. 15 (15): 5207–18. doi:10.1016 / j.bmc.2007.05.019. PMID  17524653.
  11. ^ A b Charkoudian, LK; et al. (Duben 2012). "Přírodní inhibitory translokázy glukóza-6-fosfátu". Med. Chem. Commun. 3 (8): 926–31. doi:10.1039 / C2MD20008B.
  12. ^ A b American Diabetes Association (leden 2012). "Standardy lékařské péče při cukrovce - 2012". Péče o cukrovku. 35 (1): S11 – S63. doi:10.2337 / dc12-s011. PMC  3632172. PMID  22187469.
  13. ^ Tahanian, E; et al. (Květen 2010). „Inhibice tubulogeneze a kancerogenem zprostředkované signalizace v endoteliálních buňkách mozku zvýrazňují antiangiogenní vlastnosti analogu Mumbaistatinu“. Chem. Biol. Drug Des. 75 (5): 481–8. doi:10.1111 / j.1747-0285.2010.00961.x. PMID  20486934.

externí odkazy