Geldanamycin - Geldanamycin

Geldanamycin
Geldanamycin.svg
Jména
Název IUPAC
(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R) -13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyklo [16.3.1]dokosa-1 (21), 4,6,10,18-pentaen-9-ylkarbamát
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
UNII
Vlastnosti
C29H40N2Ó9
Molární hmotnost560,64 g / mol
VzhledZlatožlutý jemný krystalický prášek
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Geldanamycin je 1,4-benzochinon ansamycin protinádorové antibiotikum který potlačuje funkci Hsp90 (Heat Shock Protein 90) vazbou na neobvyklou kapsu proteinu vázajícího ADP / ATP.[1] Klientské proteiny HSP90 hrají důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, růstu buněk, přežití buněk, apoptóza, angiogeneze a onkogeneze.

Komplex Hsp90-geldanamycin. PDB Ještě[2]

Geldanamycin indukuje degradaci proteinů, které jsou mutovány nádor buňky jako v-Src, Bcr-Abl a p53 přednostně nad jejich normálními protějšky. Tento efekt je zprostředkován prostřednictvím HSP90. Navzdory svému silnému protinádorovému potenciálu má geldanamycin několik hlavních nevýhod jako kandidát na léčivo, jako je hepatotoxicita dále Jilani et al.. uvádí, že geldanamycin indukuje apoptóza z erytrocyty ve fyziologických koncentracích.[3] Tyto vedlejší účinky vedly k vývoji analogů geldanamycinu, zejména analogů obsahujících derivatizaci v poloze 17:

Biosyntéza

Geldanamycin byl původně objeven v organismu Streptomyces hygroscopicus.[4] Jedná se o makrocyklický polyketid, který je syntetizován typem I. polyketid syntáza. Geny gelA, gelB a gelC kódují polyketid syntázu. PKS je nejprve naplněn kyselinou 3-amino-5-hydroxybenzoovou (AHBA). To pak využije malonyl-CoA, methylmalonyl-CoA a methoxymalonyl-CoA k syntéze prekurzorové molekuly Progeldanamycin.[5] Tento prekurzor je podroben několika enzymatickým a neenzymatickým krejčovským krokům k výrobě aktivní molekuly Geldanamycin, které zahrnují hydroxylaci, o-methylaci, karbamoylaci a oxidaci.[6]

Poznámky

  1. ^ Schulte, T. W .; Akinaga, S .; Soga, S .; Sullivan, W .; Stensgard, B .; Toft, D .; Neckers, L. M. (1998). „Antibiotický radicikol se váže na N-terminální doménu Hsp90 a sdílí důležité biologické aktivity s geldanamycinem“. Stres buněk a chaperony. 3 (2): 100–108. doi:10.1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2. PMC  312953. PMID  9672245.
  2. ^ Stebbins, C.E .; Russo, A. A .; Schneider, C .; Rosen, N .; Hartl, F. U .; Pavletich, N. P. (1997). "Krystalová struktura komplexu Hsp90-geldanamycin: Zaměření na proteinový chaperon protinádorovým činidlem". Buňka. 89 (2): 239–250. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2. PMID  9108479. S2CID  5253110.
  3. ^ Jilani, Kashif; Qadri, Syed M .; Lang, Florian (2013). „Translokace fosfatidylserinu indukovaná geldanamycinem v membráně erytrocytů“. Cell Physiol Biochem. 32 (6): 1600–1609. doi:10.1159/000356596. PMID  24335345.
  4. ^ On, W .; Wu, L .; Gao, Q .; Du, Y .; Wang, Y. (2006). „Identifikace biosyntetických genů AHBA souvisejících s biosyntézou geldanamycinu u Streptomyces hygroscopicus 17997“. Současná mikrobiologie. 52 (3): 197–203. doi:10.1007 / s00284-005-0203-r. PMID  16502293. S2CID  22291736.
  5. ^ Kim, W .; Lee, D .; Hong, S. S .; Na, Z .; Shin, J. C .; Roh, S. H .; Wu, C. Z .; Choi, O .; Lee, K .; Shen, Y. M .; Paik, S. G .; Lee, J. J .; Hong, Y. S. (2009). "Racionální biosyntetické inženýrství pro optimalizaci analogů geldanamycinu". ChemBioChem. 10 (7): 1243–1251. doi:10.1002 / cbic.200800763. PMID  19308924. S2CID  3273370.
  6. ^ Lee, D .; Lee, K .; Cai, X. F .; Dat, N. T .; Boovanahalli, S. K .; Lee, M .; Shin, J. C .; Kim, W .; Jeong, J. K .; Lee, J. S .; Lee, C. H .; Lee, J. H .; Hong, Y. S .; Lee, J. J. (2006). „Biosyntéza inhibitoru proteinu 90 tepelného šoku Geldanamycin: nový pohled na tvorbu benzochinonové skupiny“. ChemBioChem. 7 (2): 246–248. doi:10.1002 / cbic.200500441. PMID  16381049. S2CID  42998903.

Reference

  • Bedin, M .; Gaben, A. M .; Saucier, C. C .; Mester, J. (2004). „Geldanamycin, inhibitor chaperonové aktivity HSP90, indukuje zástavu buněčného cyklu nezávislou na MAPK“. International Journal of Cancer. 109 (5): 643–652. doi:10.1002 / ijc.20010. PMID  14999769. S2CID  39451213.

externí odkazy