FBXL2 - FBXL2
F-box / LRR-opakující se protein 2 je protein že u lidí je kódován FBXL2 gen.[4][5][6]
Tento gen kóduje člena rodiny proteinů F-box, který se vyznačuje přibližně 40 aminokyselinovým motivem, F-boxem. Proteiny F-boxu tvoří jednu ze čtyř podjednotek komplexu ubikvitinové proteinové ligázy zvané SCF (SKP1-cullin-F-box), které fungují v ubikvitinaci závislé na fosforylaci. F-box proteiny jsou rozděleny do 3 tříd: Fbws obsahující domény WD-40, Fbls obsahující leucin -rich repetice a Fbxs obsahující buď různé moduly interakce protein-protein nebo žádné rozpoznatelné motivy. Protein kódovaný tímto genem patří do třídy Fbls a kromě F-boxu obsahuje 12 opakování bohatých na tandemový leucin.[6]
FBXL2 je vysoce konzervovaný protein F-box, který se přímo váže na substráty a určuje tak specificitu SCF ubikvitinu ligáza komplex. FBXL2 obsahuje typický motiv CaaX, který je posttranslačně modifikován geranyl-geranylací pro zacílení na buněčné membrány.[7][8][9] Důležitost aktivity ubikvitinové ligázy FBXL2 byla původně ukázána na nezaujatém screeningu buněčných hostitelských faktorů nezbytných pro Hepatitida C. replikace viru.[7] Geranyl-geranylace FBXL2 je nezbytná také pro jeho funkci pro přežití při zprostředkování polybibiquitylace a proteazomální degradace IP3R3 (vápníkový kanál v endoplazmatickém retikulu)[9] a p85p (regulační podjednotka PI3-kináz).[8]
PI3K jsou heterodimerní lipidové kinázy složené z katalytické podjednotky p110 a regulační podjednotky p85. FBXL2 interaguje se skupinou p85p, která neobsahuje podjednotky p110, aby podporovala degradaci p85p, ale nikoli p85a.[8] Degradace p85β přes FBXL2 udržuje rovnováhu mezi p85p monomery a p110-p85 heterodimery pro účinnou aktivaci PI3K v reakci na mitogeny.
V reakci na produkci IP3 (inositol 1,4,5-trisfosfát) byl vápník (Ca2+) tok mezi endoplazmatickým retikulem a mitochondrie se provádí receptory IP3 (IP3R). Tato událost je pro buněčnou bioenergetiku zásadní. Doba trvání a rozsah Ca2+ uvolnění z IP3R určuje, zda buňky přežijí nebo zemřou: bazální hladiny Ca2+ uvolňování a absorpce mitochondriemi je nezbytná pro oxidační fosforylaci a produkci ATP. Nadměrný a / nebo přetrvávající Ca2+ tok vede k mitochondriální Ca2+ přetížení a apoptóza. FBXL2 cílí na degradaci IP3R3, aby se zabránilo nadměrnému a prodlouženému toku Ca2+ a zmírnit apoptózu v reakci na stres.[9] Tento proces vyžaduje přítomnost FBXL2 na membránách přes geranylgeranylace a je citlivý na GGTi-2418 (peptidomimetický inhibitor geranylgeranylace CaaX, který dosáhl klinických studií). Degradace IP3R3 je antagonizována tumor supresorem PTEN, který soutěží s FBXL2 o vazbu na IP3R3, čímž zabraňuje degradaci IP3R3 a podporuje buněčnou smrt. FBXL2 je geranylgeranylován GGTase3, čtvrtým a novým členem lidské rodiny prenyltransferázy, identifikovaný Pagano laboratoř.[10]
Reference
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032507 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Ilyin GP, Rialland M, Glaise D, Guguen-Guillouzo C (říjen 1999). „Identifikace nového savčího proteinu podobného Skp2 obsahujícího F-box a repetice bohaté na leucin“. FEBS Dopisy. 459 (1): 75–9. doi:10.1016 / S0014-5793 (99) 01211-9. PMID 10508920. S2CID 22945082.
- ^ Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (říjen 1999). "Identifikace rodiny lidských proteinů F-boxu". Aktuální biologie. 9 (20): 1177–9. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 80020-2. PMID 10531035. S2CID 7467493.
- ^ A b „Entrez Gene: FBXL2 F-box a leucin bohatý na opakující se protein 2“.
- ^ A b Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (květen 2005). "Identifikace FBL2 jako geranylgeranylovaného buněčného proteinu požadovaného pro replikaci RNA viru hepatitidy C". Molekulární buňka. 18 (4): 425–34. doi:10.1016 / j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
- ^ A b C Kuchay S, Duan S, Schenkein E, Peschiaroli A, Saraf A, Florens L a kol. (Květen 2013). „Degradace regulační podjednotky p85β bez p110 zprostředkovaná FBXL2 a PTPL1 řídí signalizační kaskádu PI (3) K“. Přírodní buněčná biologie. 15 (5): 472–80. doi:10.1038 / ncb2731. PMC 3865866. PMID 23604317.
- ^ A b C Kuchay S, Giorgi C, Simoneschi D, Pagan J, Missiroli S, Saraf A a kol. (Červen 2017). „2 + zprostředkovaná apoptóza omezující růst nádoru“. Příroda. 546 (7659): 554–558. doi:10.1038 / příroda22965. PMC 5627969. PMID 28614300.
- ^ Kuchay a kol. GGTase3 je nově identifikovaná geranylgeranyltransferáza cílená na ubikvitinovou ligázu.Nature Str & Mol Biol 26:628-636, 2019.
Další čtení
- Ye J (srpen 2007). „Spoléhání se na metabolické cesty cholesterolu hostitele pro životní cyklus viru hepatitidy C“. PLOS patogeny. 3 (8): e108. doi:10.1371 / journal.ppat.0030108. PMC 1959368. PMID 17784784.
- Winston JT, Koepp DM, Zhu C, Elledge SJ, Harper JW (říjen 1999). "Rodina savčích proteinů F-boxu". Aktuální biologie. 9 (20): 1180–2. doi:10.1016 / S0960-9822 (00) 80021-4. PMID 10531037. S2CID 14341845.
- Ilyin GP, Rialland M, Pigeon C, Guguen-Guillouzo C (červenec 2000). "cDNA klonování a analýza exprese nových členů savčí rodiny proteinů F-box". Genomika. 67 (1): 40–7. doi:10.1006 / geno.2000.6211. PMID 10945468.
- Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (květen 2005). "Identifikace FBL2 jako geranylgeranylovaného buněčného proteinu požadovaného pro replikaci RNA viru hepatitidy C". Molekulární buňka. 18 (4): 425–34. doi:10.1016 / j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N a kol. (Říjen 2005). „Směrem k mapě interakční sítě lidský protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.