Epimerox - Epimerox
 | |
| Jména | |
|---|---|
| Název IUPAC (S,E) -2- (4 - ((5- (3,4-dichlorfenyl) furan-2-yl) methylen) -5-oxo-2-thioxoimidazolidin-l-yl) -3-fenylpropanová kyselina | |
| Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
| Vlastnosti | |
| C23H16Cl2N2Ó4S | |
| Molární hmotnost | 487.35 g · mol−1 |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
| Reference Infoboxu | |
 | |
| Jména | |
|---|---|
| Název IUPAC (S,E) -2- (4 - ((5- (3-bromfenyl) thiofen-2-yl) methylen) -5-oxo-2-thioxoimidazolidin-l-yl) -3-fenylpropanová kyselina | |
| Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
| Vlastnosti | |
| C23H17BrN2Ó3S2 | |
| Molární hmotnost | 513.42 g · mol−1 |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
| Reference Infoboxu | |
Epimerox je experimentální širokospektré antibiotikum sloučenina vyvíjená vědci na Rockefellerova univerzita a Astex Pharmaceuticals. Je to sloučenina s malou molekulou inhibitoru, která blokuje aktivitu enzym UDP-N-acetylglukosamin 2-epimeráza, an epimeráza enzym[1][2] To je nazýváno 2-epimeráza v krátkosti.[3]
Mechanismus účinku
Konvertuje 2-epimeráza UDP-N-acetyl-D-glukosamin na UDP-N-acetyl-D-manosamin. Bakteriální 2-epimeráza se liší od svého lidského protějšku tím, že bakteriální molekula má alosterický stránky.[4] Pro enzymatickou aktivitu musí být alosterické místo obsazeno substrátem UDP-N-acetylglukosamin; toto je první popsaný enzym, ve kterém je substrát přítomen jak v katalytickém, tak v alosterickém místě. Protože epimerox cílí na alosterické místo bakteriální 2-epimerázy, očekává se nízká toxicita pro člověka, protože lidská 2-epimeráza toto místo nemá.[4]
Ačkoli byl epimerox původně vyvinut speciálně pro cílení Bacillus anthracis bakterie, která způsobuje antrax, bylo zjištěno, že je také účinný proti rezistentní na meticilin Zlatý stafylokok (MRSA),[3] a mnoho dalších Grampozitivní bakterie.[2][5]
Nelze identifikovat žádné bakterie odolný ke sloučenině (frekvence odporu <10−11). Epimerox je tedy antibiotikum s nízkým potenciálem rezistence. 2-epimeráza je proto novým antibiotickým cílem, ke kterému je rezistence vzácnou událostí. 2-epimeráza byla objevena jako cíl, protože byla jedním z enzymů v biosyntetický cesta pro syntézu esenciálního neutrálu polysacharid v buněčné stěně B. anthracis (Glu:Gal -NAc:Muž -NAc v poměru 3: 2: 1).[6] Tento polysacharid se nachází pouze v B. anthracis a je receptorem pro a bakteriofág lysin enzym nazvaný PlyG, který je produkován γ-bakteriofágem k uvolnění potomstva z infikovaných B. anthracis. Aby bakteriofág přežil, musí se replikovat uvnitř bakteriální buňky a uvolnit potomstvo fága, když jsou sestaveny pomocí svého lysinu. Protože lysiny z bakteriofága, které infikují Grampozitivní bakterie se musí vázat na a buněčná stěna Aby fungoval receptor, enzymy se během miliardy let vyvinuly, aby identifikovaly receptory substrátu v bakteriální buněčné stěně, které bakterie nemohou snadno změnit. Tyto substráty jsou buď součástí peptidoglykan nebo cukry s tím spojené. Delece obou genů 2-epimerázy v B. anthracis je pro bakterii smrtelný.[3]
Chemie
Epimerox je název dvou chemicky blízkých sloučenin, u kterých bylo zjištěno, že popsaným mechanismem blokují 2-epimerázu a působí jako antibiotika. Oba jsou thiohydantoin deriváty aminokyselina fenylalanin. Liší se zbytkem na atomu uhlíku thiohydantoinu, který je (E)-5-(3,4-dichlorfenyl)furan-2-ylmethylen v jedné sloučenině a (E)-5-(3-bromfenyl)thiofen-2-ylmethylen v druhém.
Syntéza
Látky se připravují pomocí a Knoevenagelova kondenzace thiohydantoin – fenylalanin iminu s různými aldehydy, čímž se získá směs E a Z izomery. Účinnými látkami jsou E formuláře.[3]
Reference
- ^ „Nová éra: boj proti patogenním bakteriím rezistentním na antibiotika“. Newyorská akademie věd. 21. prosince 2011.
- ^ A b Michael Manning (14. dubna 2013). „Nové antibiotikum zabíjející antrax také eliminuje MRSA“.
- ^ A b C d Schuch, R .; Pelzek, A. J .; Raz, A .; Euler, C. W .; Ryan, P. A .; Winer, B. Y .; Farnsworth, A .; Bhaskaran, S. S .; Stebbins, C.E .; Xu, Y .; Clifford, A .; Bearss, D. J .; Vankayalapati, H .; Goldberg, A. R .; Fischetti, V. A. (2013). Aziz, Ramy K (ed.). „Použití bakteriofágového lysinu k identifikaci nového cíle pro antimikrobiální vývoj“. PLOS ONE. 8 (4): e60754. Bibcode:2013PLoSO ... 860754S. doi:10.1371 / journal.pone.0060754. PMC 3622686. PMID 23593301.
- ^ A b Velloso, L.M .; Bhaskaran SS; Schuch R; Fischetti VA; Stebbins CE. (2008). „Strukturální základ pro alosterickou regulaci nehydrolýzy UDP-GlcNAc 2-epimeráz“. EMBO Rep. 9 (2): 199–205. doi:10.1038 / sj.embor.7401154. PMC 2246411. PMID 18188181.
- ^ „Bylo vyvinuto antibiotikum zabíjející MRSA“. Bioscience Technology. 12. dubna 2013.
- ^ Choudhury, B; Leoff C; Saile E; Wilkins P; Quinn CP; et al. (22. září 2006). „Struktura hlavního polysacharidu buněčné stěny Bacillus anthracis je druhově specifická“. J. Biol. Chem. 281 (38): 27932–27941. doi:10,1074 / jbc.M605768200. PMID 16870610.