Elektrochemoterapie - Electrochemotherapy

Elektrochemoterapie
Specialitaonkologie

Elektrochemoterapie je typ chemoterapie který umožňuje dodávku nepermeantivních léčiv do vnitřku buňky. Je založen na lokální aplikaci krátkých a intenzivních elektrických pulzů, které přechodně proměnit buněčná membrána, což umožňuje transport molekul, které jinak nedovoluje membrána.[1][2] Žádosti o léčbu kožní a podkožní nádory dosáhly klinického použití využitím léků jako bleomycin nebo cisplatina ).[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12] Elektrochemoterapie bleomycinem byla poprvé použita k léčbě pacienta v roce 1991 v Institutu Gustave Roussy ve Francii,[13] zatímco elektrochemoterapie cisplatinou byla poprvé použita k léčbě v roce 1995 v Onkologickém ústavu, Lublaň, Slovinsko.[14] Od té doby bylo více než 4 000 pacientů léčeno elektrochemoterapií po celém světě (Austrálie, Rakousko, Belgie, Bulharsko, Dánsko, Francie, Německo, Řecko, Maďarsko, Irsko, Itálie, Japonsko, Mexiko, Nikaragua, Polsko, Portugalsko, Slovinsko, Španělsko, Švédsko, Velká Británie, USA). Nedávno byly vyvinuty nové způsoby elektrochemoterapie pro léčbu vnitřních nádorů chirurgickými postupy, endoskopický trasy nebo perkutánně přístupy k získání přístupu k ošetřované oblasti.[15][16]

Fyzikální princip

Základní kroky v léčbě elektrochemoterapií

Když je biologická buňka vystavena dostatečnému elektrickému poli, zvyšuje se transmembránové napětí je generován, což vede k přeskupení struktura buněčné membrány.[17][18][19][20][21][22] Tyto změny vedou ke zvýšení propustnosti buněčné membrány, což umožňuje nepermeantním molekulám vstoupit do buňky.[13][23][24] Tento jev se nazývá elektroporace (nebo elektropermeabilizace) a stává se široce používaným pro zlepšení dodávky protinádorových léků do buněk, což se označuje jako elektrochemoterapie.

Všechny biomedicínské aplikace použití elektropermeabilizace buněk přímé proudy (vše unipolární) s krátkými a intenzivními pulsy (i když in vitro, lze použít pulzy s časovým rozpadem). Amplituda pulzů závisí na tkáních a na tvaru a poloze elektrody, ale, in vivo, v případě nádorů musí být amplituda elektrických pulzů dostatečně vysoká, aby se vytvořila elektrické pole 400 V / cm v oblasti nádoru (8 pulzů s trváním 100 mikrosekund).[25] Doba trvání pulzů je obvykle sto mikrosekund. V raných experimentech byly pulsy dodávány s doba 1 s (tj. při opakovací frekvenci 1 Hz ); dnes jsou pulsy vydávány v mnohem kratším časovém období, s opakovací frekvencí 5 000 Hz, což má za následek mnohem menší nepohodlí pro pacienta a kratší dobu léčby.[26][27] Pro léčbu hluboce uložených nádorů v relativní blízkosti srdce jsou pulsy synchronizovány s absolutní refrakterní doba každého úderu srdce minimalizovat pravděpodobnost interakce pulzů s funkcí srdce.[28][29]

Léčba

Vlevo: deskové elektrody; Vpravo: jehlové elektrody

Elektrochemoterapeutická léčba spočívá v dodávání, buď systémově nebo lokálně, neprostupného cytotoxické léky (např. bleomycin ) nebo léky s nízkou propustností (např. cisplatina ) a aplikace elektrických pulzů na ošetřovanou oblast, když je koncentrace léčiva v nádoru na svém vrcholu.[12] S dodávkou elektrických pulsů jsou buňky vystaveny elektrickému poli, které způsobuje tvorbu defektů v nanoměřítku na buněčné membráně, které mění propustnost membrány. V této fázi a po určitou dobu po dodání pulzů mohou molekuly cytotoxických látek volně šířit do cytoplazma a uplatňují svůj cytotoxický účinek. Během relace lze provést vícenásobné umístění elektrod a následné dodávání pulzu, aby se ošetřil celek léze, za předpokladu, že koncentrace léčiva je dostatečná.[25] Léčba může být opakována v průběhu týdnů nebo měsíců, aby se dosáhlo regrese velkých lézí.

Účinnost a klinický význam

V řadě klinických studií (fáze II a fáze III ), vědci dospěli k závěru, že elektrochemoterapie kožních nebo podkožních metastáz nebo nádorů bleomycinem a cisplatinou má míru objektivní odpovědi více než 80%.[30] Snížení velikosti nádoru bylo dosaženo elektrochemoterapií rychleji a efektivněji než při standardní chemoterapii pro kožní i podkožní nádory. Pacienti s kožními metastázami z melanom, Kaposiho sarkom, spinocelulární karcinom, bazocelulární karcinom, adenokarcinom nebo rakovina prsu byly úspěšně léčeny.[4][5][6][7][9][10][31] První klinické výsledky elektrochemoterapie vnitřních nádorů (např. jaterní metastázy ) jsou také slibné a povzbudivé. Míra úspěšnosti elektrochemoterapie u „lidských malignit“ byla stanovena na více než 80% za předpokladu, že budou dodržena správná kritéria výběru pacientů.

Bezpečnost

Elektrochemoterapie používá nižší dávky chemoterapeutických léků než standardní protokoly o chemoterapii; tudíž není přítomna zátěž pacienta obvykle spojená s chemoterapií. Při klinickém použití elektrochemoterapie jsou zaznamenány omezené vedlejší účinky spojené s užíváním bleomycinu nebo cisplatiny. Pokud je to vhodné anestézie se používá ke zmírnění příznaků spojených s aplikací elektrických pulzů, ke kontrole úrovně bolesti během elektrochemoterapie přijatelné pro pacienty. Kromě bolesti, která je omezena na léčený nádor a okolní tkáň, svalová kontrakce během dodávky elektrického impulzu je jediným dalším nepohodlí.[4] Existuje také indukce a cévní zámek podle typu pulzů používaných v elektrochemoterapii: na několik minut je přerušen průtok krve v ošetřeném objemu v normálních tkáních.[32][33] Jeho trvání je příliš krátké na to, aby vyvolalo škodlivé účinky ischemie. U nádorů je však vaskulární uzávěr delšího trvání a může přispět k účinnosti elektrochemoterapie.

Veterinární použití

Elektrochemoterapie se také používá v veterinární onkologie pro různé nádory u psů, koček, koní a králíků. V Brazílii jsou centra,[34][35] Francie, Itálie, Irsko, Slovinsko, Spojené království ,.[36] V USA nyní existuje několik institucí, včetně Maine, New Yorku, Rhode Island, Washington, Missouri, Jižní Karolíny, Havaje, Las Vegas a oblasti zálivu v severní Kalifornii, kde je tato léčba k dispozici.

Uvádí se, že úspěšnost elektrochemoterapie je kolem 90%, v průměru u králíků 3-4 ošetření.

Viz také

Reference

  1. ^ Mir LM, Orlowski S, Belehradek J, Paoletti C (1991). „Elektrochemoterapeutická potenciace protinádorového účinku bleomycinu lokálními elektrickými pulsy“. European Journal of Cancer. 27 (1): 68–72. doi:10.1016 / 0277-5379 (91) 90064-k. PMID  1707289.
  2. ^ Sersa G, Cemazar M, Miklavcic D (srpen 1995). „Protinádorová účinnost elektrochemoterapie cis-diamminedichloroplatinou (II) u myší“ (PDF). Výzkum rakoviny. 55 (15): 3450–5. PMID  7614485.
  3. ^ Gehl, Julie; Geertsen, Poul F. (listopad 2006). „Paliativní krvácení a ulcerované kožní tumory pomocí elektrochemoterapie“. European Journal of Cancer. 4 (11): 35–7. doi:10.1016 / j.ejcsup.2006.07.007.
  4. ^ A b C Marty, Michel; Sersa, Gregor; Garbay, Jean Rémi; Gehl, Julie; Collins, Christopher G .; Snoj, Marko; Billard, Valérie; Geertsen, Poul F .; Larkin, John O .; Miklavcic, Damijan; Pavlovic, Ivan; Paulin-Kosir, Sněžná M .; Cemazar, Maja; Morsli, Nassim; Soden, Declan M .; Rudolf, Zvonimir; Robert, Caroline; O’Sullivan, Gerald C .; Mir, Lluis M. (listopad 2006). „Elektrochemoterapie - snadná, vysoce účinná a bezpečná léčba kožních a podkožních metastáz: Výsledky studie ESOPE (Evropské standardní operační postupy pro elektrochemoterapii)“. European Journal of Cancer Supplement. 4 (11): 3–13. doi:10.1016 / j.ejcsup.2006.08.002.
  5. ^ A b Larkin JO, Collins CG, Aarons S, et al. (Březen 2007). „Elektrochemoterapie: aspekty předklinického vývoje a rané klinické zkušenosti“. Ann. Surg. 245 (3): 469–79. doi:10.1097 / 01.sla.0000250419.36053,33. PMC  1877027. PMID  17435555.
  6. ^ A b Sersa G, Miklavcic D, Cemazar M, Rudolf Z, Pucihar G, Snoj M (únor 2008). „Elektrochemoterapie při léčbě nádorů“. Eur J Surg Oncol. 34 (2): 232–40. CiteSeerX  10.1.1.148.9258. doi:10.1016 / j.ejso.2007.05.016. PMID  17614247.
  7. ^ A b Möller MG, Salwa S, Soden DM, O'Sullivan GC (listopad 2009). „Elektrochemoterapie jako doplněk nebo alternativa k jiné léčbě neresekovatelného nebo tranzitního melanomu“. Expert Rev Anticancer Ther. 9 (11): 1611–30. doi:10.1586 / era.09.129. PMID  19895245. S2CID  1630835.
  8. ^ Campana, L. G .; Pasquali, S .; Basso, M .; Mocellin, S .; Vecchiato, A .; Sileni, V. Chiarion; Corti, L .; Nitti, D .; et al. (2010). „Elektrochemoterapie: klinický výsledek a prediktivní faktory ze zkušenosti jedné instituce u 50 pacientů s melanomem“. Annals of Surgical Oncology. 17. Springer. str. S106.
  9. ^ A b Testori A, Tosti G, Martinoli C a kol. (2010). „Elektrochemoterapie pro kožní a podkožní nádorové léze: nový terapeutický přístup“. Dermatol Ther. 23 (6): 651–61. doi:10.1111 / j.1529-8019.2010.01370.x. PMID  21054709.
  10. ^ A b Hampton T (únor 2011). „Elektrické pulsy pomáhají s chemoterapií, mohou otevírat nové cesty pro další látky“. JAMA. 305 (6): 549–51. doi:10.1001 / jama.2011.92. PMID  21304073.
  11. ^ Muñoz Madero V, Ortega Pérez G (leden 2011). „Elektrochemoterapie pro léčbu nádorů kůže a měkkých tkání. Aktualizace a definice její role v multimodální terapii“. Clin Transl Oncol. 13 (1): 18–24. doi:10.1007 / s12094-011-0612-2. PMID  21239351.
  12. ^ A b Sersa G, Miklavcic D (2008). „Elektrochemoterapie nádorů“. J Vis Exp (22). doi:10.3791/1038. PMC  2762922. PMID  19229171.
  13. ^ A b Mir LM, Belehradek M, Domenge C a kol. (1991). „[Elektrochemoterapie, nová protinádorová léčba: první klinické hodnocení]“. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III (francouzsky). 313 (13): 613–8. PMID  1723647.
  14. ^ Rudolf, Zvonimir; Stabuc, Borut; Cemazar, Maja; Miklavcic, Damijan; Vodovnik, Lojze; Sersa, G. (1995). „Elektrochemoterapie bleomycinem. První klinické zkušenosti u pacientů s maligním melanomem.“ Radiol Oncol. 29 (6).
  15. ^ Soden DM, Larkin JO, Collins CG a kol. (Únor 2006). "Úspěšná aplikace cílené elektrochemoterapie pomocí nových flexibilních elektrod a nízkých dávek bleomycinu na solidní nádory". Cancer Lett. 232 (2): 300–10. doi:10.1016 / j.canlet.2005.03.057. PMID  15964138.
  16. ^ Miklavcic, Damijan; Snoj, Marko; Zupanic, Anze; Kos, Bor; Cemazar, Maja; Kropivnik, Mateja; Bracko, Matej; Pecnik, Tjasa; Gadzijev, Eldar; Sersa, Gregor (2010). „Směrem k plánování léčby a léčbě hluboce uložených pevných nádorů elektrochemoterapií“ (PDF). Biomedicínské inženýrství OnLine. 9: 10. doi:10.1186 / 1475-925X-9-10. ISSN  1475-925X. PMC  2843684. PMID  20178589.
  17. ^ Weaver, James C .; Chizmadzhev, Yu. A. (prosinec 1996). „Theory of elektroporation: A review“. Bioelektrochemie a bioenergetika. 41 (2): 135–160. doi:10.1016 / S0302-4598 (96) 05062-3. ISSN  0302-4598.
  18. ^ Kotnik, Tadej; Bobanović, Feda; Miklavcicic, Damijian (srpen 1997). „Citlivost transmembránového napětí vyvolaného aplikovanými elektrickými poli - teoretická analýza“. Bioelektrochemie a bioenergetika. 43 (2): 285–291. doi:10.1016 / S0302-4598 (97) 00023-8. ISSN  0302-4598.
  19. ^ Weaver, J.C. (únor 2000). "Elektroporace buněk a tkání" (PDF). Transakce IEEE v oblasti plazmové vědy. 28 (1): 24–33. Bibcode:2000ITPS ... 28 ... 24W. doi:10.1109/27.842820. ISSN  0093-3813.
  20. ^ Chen C, Smye SW, Robinson MP, Evans JA (březen 2006). "Teorie membránové elektroporace: recenze". Med Biol Eng Comput. 44 (1–2): 5–14. doi:10.1007 / s11517-005-0020-2. PMID  16929916. S2CID  6039291.
  21. ^ Puc M, Kotnik T, Mir LM, Miklavcic D (srpen 2003). "Kvantitativní model absorpce malých molekul po elektropermeabilizaci buněk in vitro". Bioelektrochemie. 60 (1–2): 1–10. doi:10.1016 / S1567-5394 (03) 00021-5. PMID  12893304.
  22. ^ Puc M, Corovi S, Flisar K, Petkovsek M, Nastran J, Miklavcic D (září 2004). "Techniky generování signálu požadované pro elektropermeabilizaci. Průzkum elektropermeabilizačních zařízení". Bioelektrochemie. 64 (2): 113–24. doi:10.1016 / j.bioelechem.2004.04.001. PMID  15296784.
  23. ^ Cemazar M, Sersa G (prosinec 2007). "Elektrotransfer terapeutických molekul do tkání". Curr. Opin. Mol. Ther. 9 (6): 554–62. PMID  18041666.
  24. ^ Sersa G, Stabuc B, Cemazar M, Jancar B, Miklavcic D, Rudolf Z (červenec 1998). „Elektrochemoterapie cisplatinou: potenciace lokální protinádorové účinnosti cisplatiny aplikací elektrických pulzů u pacientů s rakovinou“. Eur. J. Cancer. 34 (8): 1213–8. doi:10.1016 / s0959-8049 (98) 00025-2. PMID  9849482.
  25. ^ A b Županič, Anže; Čorović, Selma; Miklavčič, Damijan (1. června 2008). „Optimalizace polohy elektrod a amplitudy elektrického pulzu v elektrochemoterapii“. Radiologie a onkologie. 42 (2): 93–101. doi:10.2478 / v10019-008-0005-5.
  26. ^ Pucihar G, Mir LM, Miklavcic D (září 2002). „Vliv frekvence opakování pulzů na absorpci do elektropermeabilizovaných buněk in vitro s možnými aplikacemi v elektrochemoterapii“. Bioelektrochemie. 57 (2): 167–72. CiteSeerX  10.1.1.15.1614. doi:10.1016 / S1567-5394 (02) 00116-0. PMID  12160614.
  27. ^ Zupanic A, Ribaric S, Miklavcic D (2007). „Zvýšení opakovací frekvence dodávky elektrického pulzu snižuje nepříjemné pocity, které se vyskytují při elektrochemoterapii“ (PDF). Novotvar. 54 (3): 246–50. PMID  17447858.
  28. ^ Mali B, Jarm T, Corovic S a kol. (Srpen 2008). „Vliv elektroporačních pulzů na fungování srdce“. Med Biol Eng Comput. 46 (8): 745–57. doi:10.1007 / s11517-008-0346-7. PMC  2491703. PMID  18415132.
  29. ^ Onkologický ústav v Lublani. „Léčba jaterních metastáz elektrochemoterapií“. ClinicalTrials.gov.
  30. ^ Sersa, Gregor (2006). „Nejmodernější elektrochemoterapie před studií ESOPE; výhody a klinické využití“. European Journal of Cancer Supplement. 4 (11): 52–59. doi:10.1016 / j.ejcsup.2006.08.007.
  31. ^ Heller R, Gilbert R, Jaroszeski MJ (leden 1999). "Klinické aplikace elektrochemoterapie". Adv. Droga. Rev. 35 (1): 119–129. doi:10.1016 / S0169-409X (98) 00067-2. PMID  10837693.
  32. ^ Sersa G, Jarm T, Kotnik T a kol. (Leden 2008). „Cévní disrupce elektroporace a elektrochemoterapie bleomycinem u myšího sarkomu“. Br. J. Cancer. 98 (2): 388–98. doi:10.1038 / sj.bjc.6604168. PMC  2361464. PMID  18182988.
  33. ^ Jarm T, Cemazar M, Miklavcic D, Sersa G (květen 2010). "Antivaskulární účinky elektrochemoterapie: důsledky v léčbě krvácivých metastáz". Expert Rev Anticancer Ther. 10 (5): 729–46. doi:10.1586 / era.10.43. PMID  20470005. S2CID  7626902.
  34. ^ Suzuki, Daniela O.H .; Anselmo, Jânio; de Oliveira, Krishna D .; Freytag, Jennifer O .; Rangel, Marcelo M.M .; Marques, Jefferson L.B .; Ramos, Airton (únor 2015). „Numerický model nádoru psích žírných buněk léčených elektrochemoterapií: myšlenky a pokrok“. Umělé orgány. 39 (2): 192–197. doi:10.1111 / aor.12333. PMID  25041415.
  35. ^ Suzuki, Daniela O. H .; Berkenbrock, José A .; Frederico, Marisa J. S .; Silva, Fátima R. M. B .; Rangel, Marcelo M. M. (březen 2018). „Model ústní sliznice pro elektrochemoterapii k léčbě rakoviny ústních psů: Experimenty Ex Vivo, In Silico a In Vivo: ELEKTROCHEMOTERAPIE ZACHÁZENÍ S RAKOVINOU PSÍCH ÚST“. Umělé orgány. 42 (3): 297–304. doi:10.1111 / aor.13003. PMID  29027689. S2CID  3722621.
  36. ^ Cemazar M, Tamzali Y, Sersa G a kol. (2008). „Elektrochemoterapie ve veterinární onkologii“. J. Vet. Internovat. Med. 22 (4): 826–31. doi:10.1111 / j.1939-1676.2008.0117.x. PMID  18537879.