Analýza přímé vazby - Direct coupling analysis

Analýza přímé vazby nebo DCA je zastřešující termín zahrnující několik metod pro analýzu sekvenčních dat v systému Windows výpočetní biologie.^[1] Společnou myšlenkou těchto metod je použití statistické modelování kvantifikovat sílu přímého vztahu mezi dvěma pozicemi a biologická sekvence, kromě efektů z jiných pozic. To kontrastuje s obvyklými opatřeními korelace, který může být velký i když neexistuje přímý vztah mezi pozicemi (odtud název Přímo vazebná analýza). Takovým přímým vztahem může být například evoluční tlak pro dvě pozice pro zachování vzájemné kompatibility v biomolekulární struktura sekvence, vedoucí k molekulární koevoluce DCA byl použit v závěru kontakty proteinových zbytků,^[1][2][3][4] Predikce struktury RNA,^[5][6] závěr interakční sítě protein-protein^[7][8][9] a modelování fitness krajiny.^[10][11][12]

Matematický model a odvození

Matematický model

Základem DCA je statistický model pro variabilitu v rámci souboru fylogeneticky příbuzné biologické sekvence. Když je namontován na a vícenásobné zarovnání sekvence (MSA) sekvencí délky ${ displaystyle N}$, model definuje pravděpodobnost pro všechny možné sekvence stejné délky.^[1] Tuto pravděpodobnost lze interpretovat jako pravděpodobnost, že dotyčná sekvence patří do stejné třídy sekvencí jako ty v MSA, například třída všech proteinových sekvencí patřících ke konkrétní rodina bílkovin.

Označíme posloupnost ${ displaystyle a = (a_ {1}, a_ {2} .., a_ {N})}$, s ${ displaystyle a_ {i}}$ bytost kategorické proměnné zastupující monomery sekvence (pokud jsou sekvence například zarovnaný aminokyselina sekvence proteinů z rodiny proteinů, ${ displaystyle a_ {i}}$ brát jako hodnoty některou z 20 standardní aminokyseliny ). Pravděpodobnost sekvence v modelu je pak definována jako

${ displaystyle { begin {zarovnáno} P left (a | J, h right) = { frac {1} {Z}} exp { left ( sum limits _ {i = 1} ^ { N-1} sum limity _ {j = i + 1} ^ {N} J_ {ij} (a_ {i}, a_ {j}) + sum limity _ {i = 1} ^ {N} h_ {i} (a_ {i}) vpravo)}, end {zarovnáno}}}$

kde

• ${ displaystyle J, h}$ jsou sady reálných čísel představujících parametry modelu (více níže)
• ${ displaystyle Z}$ je normalizační konstanta (reálné číslo) k zajištění ${ displaystyle sum limity _ {a} P (a | J, h) = 1}$

Parametry ${ displaystyle h_ {i} (a_ {i})}$ závisí na jedné pozici ${ displaystyle i}$ a symbol ${ displaystyle a_ {i}}$ v této poloze. Obvykle se jim říká pole^[1] a představují sklon k nalezení symbolu v určité poloze. Parametry ${ displaystyle J_ {ij} (a_ {i}, a_ {j})}$ závisí na dvojicích pozic ${ displaystyle i, j}$ a symboly ${ displaystyle a_ {i}, a_ {j},}$ na těchto pozicích. Obvykle se jim říká spojky^[1] a představují interakci, tj. pojem kvantifikující vzájemnou kompatibilitu symbolů na obou pozicích. Model je plně připojen, takže existují interakce mezi všemi páry pozic. Na model lze pohlížet jako na zobecnění Isingův model, přičemž otočení nepřijímají pouze dvě hodnoty, ale jakoukoli hodnotu z dané konečné abecedy. Ve skutečnosti, když je velikost abecedy 2, model se zmenší na Isingův model. Protože to také připomíná model stejného jména, často se mu říká Pottsův model.^[13]

Ani znalost pravděpodobností všech sekvencí neurčuje parametry ${ displaystyle J, h}$ jedinečně. Například jednoduchá transformace parametrů

${ displaystyle J_ {ij} (a, b) rightarrow J_ {ij} (a, b) + R_ {ij}}$

pro libovolnou sadu reálných čísel ${ displaystyle R_ {ij}}$ ponechává pravděpodobnosti stejné. The funkce pravděpodobnosti je invariantní i při těchto transformacích, takže data nelze použít k opravě těchto stupňů volnosti (i když a předchozí může to udělat^[3]).

Konvence často nalezená v literatuře^[3][14] je opravit tyto stupně volnosti tak, aby Frobeniova norma vazební matice

${ displaystyle F_ {ij} = { sqrt { sum limity _ {a, b} J_ {ij} (a, b) ^ {2}}},}$

je minimalizován (nezávisle pro každou dvojici pozic ${ displaystyle i}$ a ${ displaystyle j}$).

Maximální odvození entropie

K ospravedlnění Pottsova modelu je často poznamenáno, že jej lze odvodit po a princip maximální entropie:^[15] Pro danou sadu vzorků kovariance a frekvence, Pottsův model představuje distribuci s maximem Shannonova entropie všech distribucí reprodukujících tyto kovariance a frekvence. Pro vícenásobné zarovnání sekvence, vzorové kovariance jsou definovány jako

${ displaystyle C_ {ij} (a, b) = f_ {ij} (a, b) -f_ {i} (a) f_ {j} (b)}$,

kde ${ displaystyle f_ {ij} (a, b)}$ je frekvence hledání symbolů ${ displaystyle a}$ a ${ displaystyle b}$ na pozicích ${ displaystyle i}$ a ${ displaystyle j}$ ve stejném pořadí v MSA a ${ displaystyle f_ {i} (a)}$ frekvence hledání symbolu ${ displaystyle a}$ v poloze ${ displaystyle i}$. Pottsův model je pak jedinečnou distribucí ${ displaystyle P}$ který maximalizuje funkčnost

${ displaystyle { begin {zarovnáno} F [P] = & - součet limity _ {a} P (a) log P (a) & + součet limity _ {i$

První termín ve funkčním je Shannonova entropie distribuce. The ${ displaystyle lambda}$ jsou Lagrangeovy multiplikátory ujistit se ${ displaystyle P_ {ij} (x, y) = f_ {ij} (x, y)}$, s ${ displaystyle P_ {ij} (x, y)}$ což je okrajová pravděpodobnost nalezení symbolů ${ displaystyle x, y}$ na pozicích ${ displaystyle i, j}$. Lagrangeův multiplikátor ${ displaystyle Omega}$ zajišťuje normalizaci. Maximalizace této funkční a identifikace

${ displaystyle { begin {zarovnáno} & lambda _ {ij} (x, y) = J_ {ij} (x, y) & lambda _ {i} (x) = h_ {i} (x ) & Omega = Z end {zarovnáno}}}$

vede k výše uvedenému modelu Potts. Tento postup poskytuje pouze funkční formu Pottsova modelu, zatímco číselné hodnoty Lagrangeových multiplikátorů (identifikované pomocí parametrů) je stále třeba určit přizpůsobením modelu datům.

Přímé vazby a nepřímá korelace

Ústředním bodem DCA je interpretace ${ displaystyle J_ {ij}}$ (který může být reprezentován jako ${ displaystyle q times q}$ matice, pokud existují ${ displaystyle q}$ možné symboly) jako přímé spojení. Pokud jsou dvě polohy pod kloubem evoluční tlak (například k udržení strukturální vazby), lze očekávat, že tato propojení budou velká, protože významnou pravděpodobnost by měly mít pouze sekvence s odpovídajícími páry symbolů. Na druhou stranu velká korelace mezi dvěma polohami nemusí nutně znamenat, že spojky jsou velké, protože velké spojky mezi např. pozic ${ displaystyle i, j}$ a ${ displaystyle j, k}$ může vést k velkým korelacím mezi pozicemi ${ displaystyle i}$ a ${ displaystyle k}$zprostředkované pozicí ${ displaystyle j}$.^[1] Ve skutečnosti byly takové nepřímé korelace zapleteny do vysoké míry falešně pozitivních výsledků při odvozování kontaktů proteinových zbytků pomocí korelačních opatření, jako je vzájemné informace.^[16]

Odvození

Odvození Pottsova modelu na a vícenásobné zarovnání sekvence (MSA) pomocí odhad maximální věrohodnosti je obvykle výpočetně neřešitelný, protože je třeba vypočítat normalizační konstantu ${ displaystyle Z}$, což je pro délku sekvence ${ displaystyle N}$ a ${ displaystyle q}$ možné symboly součet ${ displaystyle q ^ {N}}$ termíny (což znamená například pro malou rodinu proteinových domén s 30 pozicemi ${ displaystyle 20 ^ {30}}$ podmínky). Proto byla vyvinuta řada aproximací a alternativ:

• mpDCA^[17] (závěr vychází z předávání zpráv / šíření víry )
• mfDCA^[1] (odvození na základě a střední aproximace pole )
• gaussDCA^[14] (odvození na základě a Gaussian přiblížení)
• plmDCA^[3] (závěr vychází z pseudopravděpodobnosti )
• Adaptivní rozšiřování klastrů^[18]

Všechny tyto metody vedou k určité formě odhadu sady parametrů ${ displaystyle J, {h}}$ maximalizovat pravděpodobnost MSA. Mnoho z nich zahrnuje regulace nebo předchozí podmínky k zajištění dobře položeného problému nebo k podpoře řídkého řešení.

Aplikace

Předpověď kontaktu se zbytky bílkovin

Možnou interpretací velkých hodnot vazeb v modelu přizpůsobeném MSA proteinové rodiny je existence konzervovaných kontaktů mezi pozicemi (zbytky) v rodině. Takový kontakt může vést k molekulární koevoluce, protože mutace v jednom ze dvou zbytků bez kompenzační mutace v druhém zbytku pravděpodobně naruší proteinová struktura a negativně ovlivnit kondici proteinu. Zbytkové páry, pro které existuje silný selektivní tlak k udržení vzájemné kompatibility se proto očekává, že budou mutovat společně nebo vůbec. Tato myšlenka (která byla v literatuře známa dlouho před koncepcí DCA^[19]) byl použit k předpovědi proteinové kontaktní mapy například analýzou vzájemné informace mezi proteinovými zbytky.

V rámci DCA skóre pro sílu přímé interakce mezi dvojicí zbytků ${ displaystyle i, j}$ je často definován^[3][14] pomocí normy Frobenius ${ displaystyle F_ {ij}}$ odpovídající vazební matice ${ displaystyle J_ {ij}}$ a použití průměrná korekce produktu (APC):

${ displaystyle F_ {ij} ^ {APC} = F_ {ij} - { frac {F_ {i} F_ {j}} {F}},}$

kde ${ displaystyle F_ {ij}}$ byl definován výše a

${ displaystyle { begin {aligned} & F_ {i} = { frac {1} {N}} sum limity _ {j neq i} ^ {N} F_ {ij} & F = { frac {1} {N ^ {2} -N}} sum limity _ {i, j, i neq j} ^ {N} F_ {ij} end {zarovnáno}}}$.

Tento korekční člen byl poprvé zaveden pro vzájemné informace^[20] a používá se k odstranění předpětí konkrétních pozic k produkci velkých ${ displaystyle F_ {ij}}$. Byly také použity výsledky, které jsou neměnné při transformaci parametrů, které neovlivňují pravděpodobnosti.^[1]Třídění všech párů zbytků podle tohoto skóre vede k seznamu, ve kterém je horní část seznamu silně obohacena o kontakty zbytků ve srovnání s mapou kontaktu proteinu homologního proteinu.^[4] Kvalitní předpovědi kontaktů se zbytky jsou cenné jako předchozí informace v predikce proteinové struktury.^[4]

Odvození interakce protein-protein

DCA lze použít pro detekci konzervovaných interakce mezi rodinami proteinů a pro predikci, které páry zbytků vytvářejí kontakty v a proteinový komplex.^[7][8] Takové předpovědi lze použít při generování strukturálních modelů pro tyto komplexy,^[21] nebo při odvozování interakčních sítí protein-protein vytvořených z více než dvou proteinů.^[8]

Modelování fitness krajiny

DCA lze použít k modelování krajin fitness a k predikci vlivu mutace v aminokyselinové sekvenci proteinu na jeho kondici.^[10][11]

externí odkazy

Online služby:

• EVspojení
• Skřítek
• Webová služba DCA
• Leri Analytics
• ELIHKSIR

Zdrojový kód:

• gplmDCA
• GaussDCA
• plmDCA

Užitečné aplikace:

• DCA-MOL: plugin PyMOL pro analýzu výsledků DCA na struktuře^[22]

Reference