Centrum pro aplikovanou genomiku - Center for Applied Genomics

Centrum pro aplikovanou genomiku
Genomické výzkumné středisko
PrůmyslLékařský výzkum
Založený2006
Hlavní sídlo
Philadelphie
,
Spojené státy
Oblast sloužila
Spojené státy
Klíčoví lidé
Hakon Hakonarson, Ředitel
Počet zaměstnanců
89
RodičDětská nemocnice ve Filadelfii
webová stránkahttp://www.caglab.org

The Centrum pro aplikovanou genomiku je centrem důrazu na Dětská nemocnice ve Filadelfii s primárním cílem objevit a převést výsledky základního výzkumu do medicínských inovací.

Centrum je jedním z největších výzkumných a analytických zařízení na světě. Je to primární centrum v pediatrické nemocnici s přístupem k nejmodernější vysoce výkonné genotypové technologii a zpracovalo genetické vzorky od více než 100 000 lidí.

Centrum se zaměřuje na zjišťování genetických příčin některých nejrozšířenějších dětských chorob, mimo jiné včetně astma, obezita, ADHD, autismus, cukrovka, zánětlivé onemocnění střev, epilepsie, schizofrenie a pediatrické rakovina, o kterých se předpokládá, že zahrnují více interagujících genů v těle.[Citace je zapotřebí ]

Poslání

Posláním Centra aplikované genomiky je vyvíjet nové a lepší způsoby diagnostiky a léčby dětí postižených komplexními zdravotními poruchami. Centrum je specializovaným centrem důrazu v dětské nemocnici ve Filadelfii, jehož primárním cílem je převést výsledky základního výzkumu do medicínských inovací.

Naším cílem je objevit genetické příčiny nejčastějších dětských nemocí, včetně astmatu, autismu, cukrovky, epilepsie, obezity, schizofrenie a dětské rakoviny. Naším cílem je nakonec generovat nové diagnostické testy a vést lékaře k nejvhodnějším terapiím.

Centrum je jedním z největších programů výzkumu genetiky na světě a hlavním centrem pediatrické nemocnice, které má rozsáhlý přístup k nejmodernější vysoce výkonné genotypové technologii.[Citace je zapotřebí ]

Projekty

Centrum pro aplikovanou genomiku je centrem pro důraz v dětské nemocnici ve Filadelfii

ADHD

Ačkoli jsou vysoce dědičné, genetické koreláty poruchy pozornosti / hyperaktivity (ADHD ) bylo obtížné určit. V roce 2009 identifikovali výzkumní pracovníci Centra pro aplikovanou genomiku varianty počtu kopií jako potenciální příčina poruchy. CNV jsou relativně velké segmenty chromozomů, kde byla DNA odstraněna, duplikována nebo přeskupena. Skupina zjistila 222 CNV, které byly častější u jedinců s ADHD než u nepříbuzných zdravých jedinců. Tyto CNV měly tendenci se soustředit v oblastech, které byly dříve spojeny s jinými neurodevelopmentálními poruchami včetně autismu, schizofrenie a Tourettův syndrom. Měli také tendenci se vyskytovat v genech nebo v jejich blízkosti, o nichž je známo, že jsou důležité pro učení, přenos synapsí a vývoj nervového systému. Tento dokument byl jedním z prvních, který určil CNV jako genetickou příčinu ADHD a byl důležitý při identifikaci dříve nepřidružených genů.[1]

Astma

Astma je komplexní onemocnění s genetickými a environmentálními příčinami. Ovlivňuje více než 6% dětí v rozvinutém světě (Fanta, 2009[2]). Vzhledem ke své složitosti bylo obtížné určit kandidátské geny pro astma. V roce 2010 Centrum zveřejnilo asociační studii v rámci celého genomu zahrnující 3 377 dětí s astmatem a 5 579 zdravých dětí. Tento typ studie umožňuje vědcům zkoumat genetické variace napříč celým genomem jednotlivce a porovnávat variace mezi postiženými a neovlivněnými skupinami.[3] Objevili oblast na chromozomu 17 a dříve neasociovanou oblast na chromozomu 1, která silně korelovala s náchylností k astmatu. Oblast v chromozomu 1 byla zvláště spojena s astmatem u dětí afrických předků a obsahuje gen DENND1B, který je exprimován přirozenými zabijáckými buňkami - kritickou složkou imunitního systému. Cílení na gen DENND1B může být slibnou cestou pro budoucí léčbu astmatu.

Autismus

Ačkoli studie dvojčat naznačují, že ASD jsou vysoce dědičné, bylo obtížné identifikovat specifické geny. V roce 2009 provedlo středisko a genomová asociační studie na skupině 780 rodin (3 101 jednotlivců) s postiženými dětmi, druhé skupině 1 204 postižených jedinců a 6 491 kontrolách, z nichž všichni měli evropský původ. Porovnáním variací genomiky mezi skupinami vědci vedeni Kai Wangem identifikovali šest genetických markerů mezi dvěma specifickými geny, které potvrdily náchylnost k ASD.[4] Toto byla první studie, která prokázala genomovou významnou asociaci tohoto druhu. Dva geny, kadherin 10 a kadherin 9 jsou lepkavé molekuly, které pomáhají neuronům vázat se dohromady. Hrají důležitou roli v neurovývoji a mohou nám pomoci pochopit neuropatologii autismu.

V roce 2009 centrum zveřejnilo druhý příspěvek v časopise Nature, který identifikoval variace počtu kopií (CNV) jako důležité genetické rysy autismu. Skupina vedená Josephem Glessnerem zkoumala 859 případů autismu a 1409 zdravých dětí evropského původu. Autistická skupina měla významně více CNV na genech nebo v jejich blízkosti, které byly dříve spojeny s poruchou. Dále identifikovali několik nových genů citlivosti v ubikvitin sítě, které byly přidruženy k autistické skupině.[5] Ubikvitiny jsou malé bílkoviny, které pomáhají ničit nepotřebné nebo poškozené bílkoviny. Poškození ubikvitinových sítí může teoreticky způsobit neurologické změny, které mohou být základem autismu a jsou důležitou cestou pro budoucí výzkum této poruchy.

Rakovina

Centrum pro aplikovanou genomiku bylo v popředí výzkumu genetických příčin řady rakovin a mělo zásadní dopad na naše chápání toho, jak se rakovina vyskytuje.

Neuroblastom je typ rakoviny nejčastěji se vyskytující u dětí, která postihuje sympatický nervový systém (část nervového systému, která pomáhá kontrolovat naše orgány). Je to často smrtelné. V roce 2008 skupina Center spolupracovala s Maris Lab v dětské nemocnici v Pensylvánii zveřejnit první ze tří důležitých článků o genetických příčinách neuroblastomu. Provedli celogenomovou asociační studii porovnávající genomy 1032 pacientů a 2043 kontrol. Vědci zjistili významnou souvislost mezi neuroblastomem a oblastí chromozomu 6.[6]

V roce 2009 centrum navázalo na toto zjištění další asociační studií zaměřenou na celou genom, která se zaměřila na vysoce rizikovou podmnožinu skupiny neuroblastomů pro 397 osob. Identifikovali oblast na chromozomu 2 na genu BARD1 nebo v jeho blízkosti, u které bylo zjištěno, že reguluje růst buněk a potlačuje nádory. Tato data ukazují, že běžná variace genu BARD1 přispívá k agresivnímu neuroblastomu - klinicky nejdůležitější formě onemocnění.[7]

V roce 2009 přispělo centrum další studií, která identifikovala variace počtu kopií (CNV) jako potenciální příčinu neuroblastomu. CNV jsou segmenty DNA skládající se z odstraněného, ​​duplikovaného nebo přeskupeného genetického materiálu. Identifikovali CNV na chromozomu 1, který souvisí s poruchou. Choval se podobně jako třída genů známých jako geny neuroblastomové zlomové rodiny (NBPF), a byl tedy implikován jako dříve neznámý člen genu neuroblastomové zlomové rodiny.[8] Tato studie byla první zárodečnou studií CNV u jakékoli rakoviny.

Rakovina varlat je nejčastější formou rakoviny u mužů ve věku od 15 do 34 let, ale vrcholí také v kojeneckém věku a stáří. V roce 2009, ve spolupráci s Nathanson Lab na University of Pennsylvania Centrum zveřejnilo výsledky studie spojené s genomem, která zkoumala genomy 227 pacientů s tumory germinálních testikulárních buněk a 919 kontrol. Identifikovali oblast na chromozomu 5 jako hlavní rizikový faktor pro onemocnění, které bylo v oblasti genu zvaného SPRY4. Specifická kopie tohoto genu je spojena se 40% větší pravděpodobností rakoviny varlat. Ještě pozoruhodnější je, že identifikovali oblast v chromozomu 12 v genu zvaném KITLG. U pacientů se specifickou formou genu KITLG byla mnohem větší pravděpodobnost, že budou mít rakovinu varlat - každá kopie této genové formy trojnásobně zvyšuje riziko rakoviny varlat.[9] To představuje jednu z největších velikostí účinků hlášených u rakoviny.

Crohnova nemoc

Crohnova nemoc (CD) je jednou ze dvou hlavních forem zánětlivé onemocnění střev (druhá bytost ulcerózní kolitida ). Ovlivňuje gastrointestinální trakt, může způsobit bolest, průjem a zvracení a může vést k významnému úbytku hmotnosti. Genetické asociace CD zůstaly nepolapitelné. V roce 2008 bylo centrum průkopníkem alternativní strategie pro zkoumání poruchy zaměřením na věk nástupu. Za tímto účelem provedli celogenomovou asociační studii 1011 jedinců s pediatrickou IBD a 4250 odpovídajícími kontrolami. Vědci identifikovali a replikovali dvě dříve nehlášené oblasti na chromozomu 20 a chromozomu 21, které předpovídaly dětskou IBD. Tyto oblasti byly lokalizovány poblíž genů TNFRSF6B a PSMG1.[10] První z těchto genů je nyní považován za úzce spjatý s biologií IBD.

V následujícím příspěvku se Centrum přihlásilo analýza dráhy zaměřit se na více oblastí v genomu, které mohou interagovat a způsobit Crohnovu chorobu. Vědci pod vedením Kai Wanga identifikovali souvislost mezi CD a sítí 20 genů. Síť obsahuje mnoho interleukiny - bílkoviny, které jsou kritickými složkami imunitního systému. Mnoho genů v dráze nekorelovalo významně s CD nezávisle. Při společné analýze se však síť genů významně asociovala s poruchou.[11] Toto zjištění představuje důležitý důkaz principu jako první demonstrace síly přístupového přístupu k porozumění lidské genomice.

V roce 2009 Centrum také zveřejnilo asociační studii zánětlivých onemocnění střev (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) u celého genomu u 3 426 postižených jedinců a 11 963 geneticky shodných kontrol. Vědci identifikovali pět nových oblastí spojených s IBD s časným nástupem a detekovali asociace v řadě lokusů dříve zapojených do IBD u dospělých. To poskytuje důležitou ukázku blízkého genetického vztahu mezi IBD s časným a dospělým nástupem IBD.[12]

Schizofrenie

Schizofrenie je komplexní porucha, která postihuje asi půl procenta světové populace.[13][14] První příznaky schizofrenie se obvykle objevují v dospívání.[15] V rámci genomové asociační studie 1 735 pacientů se schizofrenií a 3 485 zdravých dospělých identifikovalo centrum variace počtu kopií jako potenciální příčinu poruchy. Ve skupině schizofrenie vědci lokalizovali CNV poblíž genů CACNA1B a DOC2A, které oba usnadňují vápníkové signály, které jsou důležité pro neurotransmise v mozku. Identifikovali také CNV poblíž genů RET a RIT2, o nichž je známo, že se podílejí na vývoji mozku.[16] U některých oblastí spojených se schizofrenií bylo dříve zjištěno, že souvisejí s autismem a ADHD. To poskytuje silnou indicii, že mnoho psychiatrických poruch má podobné neurověvojové vlastnosti.

Cukrovka 1. typu

Cukrovka 1. typu u dětí je výsledkem autoimunitní destrukce buněk v pankreatu, což vede k nedostatečné produkci inzulínu. Pokud není léčen inzulinem, je smrtelný. V roce 2007 vědci provedli celogenomovou asociační studii u velké pediatrické skupiny, která identifikovala dříve neznámou asociaci mezi diabetem 1. typu a genetickou variací na chromozomu 16. Tato oblast obsahuje KIAA0350, o jehož genovém produktu se předpokládá cukr -vazebný protein.[17] Následné následné studie (např. Concannon et al., 2008[18]) potvrdili souvislost mezi tímto genem a diabetem typu 1 a naše skupina se v současné době účastní resekvenční studie této oblasti. Tento příspěvek byl publikován v Nature [hypertextový odkaz na]

Technologie

Centrum používá mikročipy provést analýzu celého genomu - mikročipy jsou diapozitivy skládající se z tisíců až milionů drobných sond. Umožňují vědcům vyšetřovat genom jednotlivce na velké množství tzv. Genetických markerů jednonukleotidové polymorfismy (SNP). SNP nastane, když se DNA u dvou jedinců v populaci liší o jeden nukleotid.[19] Například jeden jedinec může mít „A“ na konkrétní pozici a jiný jedinec může mít „C“. To může mít dopad na protein kódovaný sekvencí DNA (gen) a zvýšit genové riziko.

Asociace obvykle znamená, že SNP je významně častější u skupiny pacientů než u kontrol. Jakmile vědci znají umístění SNP, které je ve skupině častější, mohou zkoumat sekvenci DNA, ze které pochází. Tímto způsobem mohou zkontrolovat, zda je součástí genu nebo je v blízkosti genu. Centrum může současně skenovat genom pro tisíce těchto asociací najednou - tzv. Mocná metodika genomová asociace. V centru vědci zkoumali více než 100 000 jedinců.

Lidé se také mohou lišit v počtu kopií každého genu, který jedinec má. Tyto rozdíly se nazývají varianty počtu kopií. Vzácné změny v chromozomu mohou vést k získání nebo ztrátě kopie. K duplikaci dochází, když se získá fragment DNA - během kopírování nebo když se při početí zamíchají geny. Stejný proces může způsobit deleci, kde dojde ke ztrátě fragmentu DNA. Delece a duplikace více než 1 000 nukleotidů se nazývají varianty počtu kopií (CNV).

Středisko je vybaveno Illumina BeadArray System a využívá analytické metody Infinium i GoldenGate. Součástí vybavení střediska je několik hardwarových systémů Tecan a skenovacích nástrojů s integrujícím systémem správy laboratorních informací (LIMS). Používá několik genotypizace jednotky z Affymetrix, což dodává flexibilitu interním projektům a projektům založeným na spolupráci při provádění studií na obou platformách.

Viz také

Reference

  1. ^ Elia J, Gai X, Xie HM a kol. (Červen 2010). „Vzácné strukturní varianty nalezené u poruchy pozornosti s hyperaktivitou jsou přednostně spojeny s neurodevelopmentálními geny“. Molekulární psychiatrie. 15 (6): 637–46. doi:10,1038 / mp.2009.57. PMC  2877197. PMID  19546859.
  2. ^ Fanta CH (březen 2009). "Astma". The New England Journal of Medicine. 360 (10): 1002–14. doi:10.1056 / NEJMra0804579. PMID  19264689.
  3. ^ Sleiman PM, Flory J, Imielinski M a kol. (Leden 2010). "Varianty DENND1B spojené s astmatem u dětí". The New England Journal of Medicine. 362 (1): 36–44. doi:10.1056 / NEJMoa0901867. PMID  20032318.
  4. ^ Wang K, Zhang H, Ma D a kol. (Květen 2009). „Běžné genetické varianty na 5p14.1 souvisejí s poruchami autistického spektra“. Příroda. 459 (7246): 528–33. doi:10.1038 / nature07999. PMC  2943511. PMID  19404256.
  5. ^ Glessner JT, Wang K, Cai G a kol. (Květen 2009). „Varianta počtu kopií autismu v celém genomu odhaluje geny ubikvitinu a neuronů“. Příroda. 459 (7246): 569–73. doi:10.1038 / nature07953. PMC  2925224. PMID  19404257.
  6. ^ Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP a kol. (Červen 2008). „Lokalita chromozomu 6p22 spojená s klinicky agresivním neuroblastomem“. The New England Journal of Medicine. 358 (24): 2585–93. doi:10.1056 / NEJMoa0708698. PMC  2742373. PMID  18463370.
  7. ^ Capasso M, Devoto M, Hou C a kol. (Červen 2009). „Běžné variace v BARD1 ovlivňují citlivost na vysoce rizikový neuroblastom“. Genetika přírody. 41 (6): 718–723. doi:10,1038 / ng.374. PMC  2753610. PMID  19412175.
  8. ^ Diskin SJ, Hou C, Glessner JT a kol. (Červen 2009). „Kopírovat variaci počtu na 1q21.1 spojená s neuroblastomem“. Příroda. 459 (7249): 987–91. doi:10.1038 / nature08035. PMC  2755253. PMID  19536264.
  9. ^ Kanetsky PA, Mitra N, Vardhanabhuti S a kol. (Červenec 2009). „Běžná variace v KITLG a v 5q31.3 předurčuje rakovinu zárodečných buněk varlat“. Genetika přírody. 41 (7): 811–5. doi:10,1038 / ng.393. PMC  2865677. PMID  19483682.
  10. ^ Kugathasan S, Baldassano RN, Bradfield JP a kol. (Říjen 2008). „Místa na 20q13 a 21q22 jsou spojena s pediatrickým zánětlivým onemocněním střev“. Genetika přírody. 40 (10): 1211–5. doi:10,1038 / ng.203. PMC  2770437. PMID  18758464.
  11. ^ Wang K, Zhang H, Kugathasan S a kol. (Březen 2009). „Různorodé asociační studie v celém genomu spojují dráhu IL12 / IL23 s Crohnovou chorobou“. American Journal of Human Genetics. 84 (3): 399–405. doi:10.1016 / j.ajhg.2009.01.026. PMC  2668006. PMID  19249008.
  12. ^ Imielinski M, Baldassano RN, Griffiths A, et al. (Prosinec 2009). „Běžné varianty v pěti nových lokusech spojené s časným nástupem zánětlivého onemocnění střev. Genetika přírody. 41 (12): 1335–40. doi:10,1038 / ng.489. PMC  3267927. PMID  19915574.
  13. ^ Bhugra D (květen 2005). „Globální prevalence schizofrenie“. PLoS Medicine. 2 (5): e151, kvíz e175. doi:10.1371 / journal.pmed.0020151. PMC  1140960. PMID  15916460.
  14. ^ Goldner EM, Hsu L, Waraich P, Somers JM (listopad 2002). „Studie prevalence a incidence schizofrenních poruch: systematický přehled literatury“. Canadian Journal of Psychiatry. 47 (9): 833–43. doi:10.1177/070674370204700904. PMID  12500753.
  15. ^ Bhugra D (květen 2005). „Globální prevalence schizofrenie“. PLoS Medicine. 2 (5): e151, kvíz e175. doi:10.1371 / journal.pmed.0020151. PMC  1140960. PMID  15916460.
  16. ^ Glessner JT, Reilly MP, Kim CE a kol. (Červen 2010). „Silný dopad synaptického přenosu změnami počtu kopií u schizofrenie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (23): 10584–9. doi:10.1073 / pnas.1000274107. PMC  2890845. PMID  20489179.
  17. ^ Grant SF, Hakonarson H, Schwartz S (duben 2010). „Může genetika diabetu 1. a 2. typu osvětlit genetiku latentního autoimunitního diabetu u dospělých?“. Endokrinní hodnocení. 31 (2): 183–93. doi:10.1210 / er.2009-0029. PMID  20007922.
  18. ^ Concannon P, Onengut-Gumuscu S, Todd JA a kol. (Říjen 2008). „Lokus lidské citlivosti na diabetes typu 1 se mapuje na chromozom 21q22.3“. Cukrovka. 57 (10): 2858–61. doi:10.2337 / db08-0753. PMC  2551699. PMID  18647951.
  19. ^ „Jednonukleotidové polymorfismy“. Dolan DNA Learning Center. Citováno 2010-11-23.

externí odkazy

Souřadnice: 39 ° 56'51 ″ severní šířky 75 ° 11'44 ″ Z / 39,94745 ° N 75,19499 ° W / 39.94745; -75.19549