Alopumiliotoxin - Allopumiliotoxin

Alopumiliotoxin 267A

Alopumiliotoxiny jsou strukturním dělením ve třídě pumiliotoxinu-A alkaloidy. Sloučeniny třídy pumiliotoxin-A se primárně vyskytují v kůžích žab, ropuch a jiných obojživelníků a používají se jako mechanismus chemické obrany k odvrácení dravci, mikroorganismy, a ektoparazity. Sloučeniny byly původně objeveny v neotropických dendrobatidových žabách, ale nacházejí se také v mantellidových žabách Madagaskar, myobatrachidové žáby Austrálie a ropucha bufonidová Jižní Amerika.[1] Žáby vlastnící tento obranný mechanismus mají aposematic zbarvení.[2]

Biologická aktivita

Rodina žabí žáby Dendrobatidae přineslo mnoho různých alkaloidů roztříděných do několika různých tříd, z nichž téměř všechny vykazovaly vysokou farmakologickou aktivitu na svalové a nervové buňky.[3]

Třída pumiliotoxin-A konkrétně obsahuje mnoho molekul, které mají příznivý účinek na srdce. Allopumiliotoxiny, nejsložitější člen této třídy, mají širokou škálu biologických aktivit, jejichž úplné pochopení nebylo zcela rozpoznáno kvůli jejich neuvěřitelné složitosti a následným syntetickým obtížím. Z alopumiliotoxinů ty, které mají β-orientovaný C-7 hydroxylová skupina prokázaly větší aktivitu ve srovnání s α-epimery této polohy. Bylo prokázáno, že alopumiliotoxin 339A stimuluje příliv sodíku a štěpení fosfoinositidu v intelektuální kortikální synaptoneurosomy z morčata a je jedním z nejaktivnějších alopumiliotoxinů. Je biologicky aktivnější než pumiliotoxin B, který má podobné biologické účinky na sekundární poselský systém, způsobuje svalovou rigiditu a některé příznivé účinky na srdce.[4]

Pumiliotoxiny a alopumiliotoxiny jsou obecně velmi toxické.[5] Pumiliotoxin B způsobil smrt u myši když bylo podáno 20 μg v injekcích pod kůži[6]

Nomenklatura

Ve třídě pumiliotoxinu-A existují tři divize: alopumiliotoxiny, pumiliotoxiny a homopumiliotoxiny. Jakmile je určena specifická třída sloučeniny, je jí dáno číslo na základě její molekulové hmotnosti. Tyto biologicky aktivní sloučeniny jsou složité a mají strukturální variace, které umožňují specifické molekulární rozpoznávání. Proto způsob 2 izomery jsou odlišeny písmenem za číslem. Proto je například alopumiliotoxin 339A alopumiliotoxin s a molekulární váha 339 g / mol, ale existují další izomery se stejnou molekulovou hmotností. Allopumiliotoxin 339A má axiálně orientovanou hydroxylovou skupinu v poloze 7 v indolizidin jádro, které jej odlišuje od alopumiliotoxinu 339B.[3] Znaménko (+) nebo (-) před názvem alopumiliotoxinu označuje optickou aktivitu sloučeniny. Sloučeniny, které otáčejí rovinou polarizovaného světla ve směru hodinových ručiček, se označují jako pravotočivé a předchází jim znaménko (+). Sloučeniny, které otáčejí rovinou polarizovaného světla proti směru hodinových ručiček, se označují jako levotočivé a předchází jim znak (-).[7]

Struktura

Různá rozdělení sloučenin ve třídě pumiliotoxinu-A vyplývají z rozdílů v uhlíkové kostře a / nebo v substituentech k ní připojených. Rozdíl mezi alopumiliotoxiny a pumiliotoxiny dochází v poloze 7. V této poloze mají alopumiliotoxiny a hydroxyl substituent vzhledem k tomu pumiliotoxiny mít vodík. Oba mají methyl a hydroxylové skupiny v poloze C-8. Homopumiliotoxiny obsahují a chinolizidin kruh v místě indolizidinového kruhu a methylové a hydroxylové skupiny v jeho poloze C-9. Všechny tři obsahují alkylidenylový postranní řetězec.[2]

Obecné struktury

Izolace

Jak již bylo uvedeno výše, tyto alkaloidy byly poprvé objeveny v kůži žab. Mohou být izolovány z kůže žáby mletím kůže a extrahováním sloučenin triturace. K izolaci alopumiliotoxinů je zapotřebí řada extrakcí zahrnujících acidobazickou extrakci. Kůže žab mohou obsahovat řadu různých alopumiliotoxinů. Například kůže Dendrobáty Bylo zjištěno, že trikolóra obsahuje alkaloidy 251D, 271, 341A a 323B.[8] Různé žáby také obsahují v kůži různé alkaloidy. Dendrobates auratus například bylo zjištěno, že obsahuje (+) - alopumiliotoxin 339A (sloučenina, která není přítomna v kůži Dendrobates tricolor).[9]

Syntéza

Alopumiliotoxiny jsou velmi biologicky užitečné, ale v přírodě jsou vzácné. Z tohoto důvodu mnoho skupin zkoumalo syntézy pro různé alkaloidy tohoto typu. Hlavní problém se syntézou alopumiliotoxinů nastává z alkylidenového postranního řetězce, protože stereochemie z toho může být obtížné ovládat Wittig -typ funkcionalizace.[6]

Celková syntéza (+) - alopumiliotoxinu 267A byla dosažena použitím a chirální dihydropyridonový meziprodukt, který vznikl přidáním ethyl lithiopropiolátu k N-acylpyridiniové soli, který je výsledkem reakce (+) - trans-2- (a-kumyl) cyklohexylchlorformiátu a 4-methoxy-3-methyl-5 (triisopropylsilyl) ) pyridin. Tento meziprodukt byl poté podroben různým přídavkům a oxidaci za vzniku konečného alopumiliotoxinu. Syntézy (+) - alopumiliotoxinu 323B “bylo rovněž dosaženo použitím meziproduktu z předchozí syntézy.[10]

(+) - Allopumiliotoxin 339A byl syntetizován za použití jodidu iminiový ion alkyn cyklizace následovaná kondenzací s acetylenovou solí. Následné reakce vedly k enantiopure produkt po 16 krocích a výtěžku 7,5%. Pro tuto molekulu byly provedeny další syntetické metody. Jedního z nich bylo dosaženo pomocí cyklizace Nozaki-Kishi. Alopumiliotoxin 267A byl syntetizován za použití podobné cyklizace.[10]

Analýza

Sloučeniny třídy pumiliotoxin-A jsou typicky analyzovány pomocí GC-MS protože různé třídy vykazují různé prominentní vrcholy. Allopumiliotoxiny vykazují odpovídající ionty C4H8N+(m / z 70) a C.10H16NE2+(m / z 182). Hmotnostní spektra pumiliotoxiny ukazují prominentní ionty C.4H8N+ (m / z 70) a C.10H16NE+ (m / z 166). Homopumiliotoxiny vykazují prominentní hmotnostní spektrální fragmentové ionty C.5H10N+ (m / z 84) a C.11H18NE+ (m / z 180).[2]

Viz také

Reference

  1. ^ Saporito, R. A .; Garraffo, H. M .; Donnelly, M. A .; Edwards, A.L .; Longino, J. T .; Daly, J. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 8045-8050.
  2. ^ A b C Jain, P .; Garraffo, H. M .; Spande, T. F .; Yeh, H. J. C .; Daly, J. W. J. Nat. Prod. 1995, 58, 100-104.
  3. ^ A b Aoyagi, S .; Wang, T. C .; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11393-11409.
  4. ^ Overman, L. E.; Robinson, L. A .; Zablocki, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 368-369.
  5. ^ Saporito, R. A .; Donnelly, M. A .; Jain, P .; Garraffo, H. M .; Spande, T. F .; Daly, J. W. Toxicon 2007, 50, 757-778.
  6. ^ A b Franklin, A. S .; Overman, L. E. Chem. Rev. 1996, 96, 502-522.
  7. ^ Bruice, P. Y. Organic Chemistry; Pearson Prentice Hall: Upper Saddle River, NJ, 2007; 212-213.
  8. ^ Daly, J. W .; Tokuyama, T .; Fujiwara, T .; Highet, R. J .; Karle, I. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 830-836.
  9. ^ Aoyagi, S .; Wang, T. C .; Kibayashi, C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10653-10654.
  10. ^ A b Michael, J. P. Nat. Prod. Rep.2002, 19, 719-741.