Aganirsen - Aganirsen

Aganirsen
Jména
Název IUPAC
all-P-ambo-thymidylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy-P-thioadenylyl- (3 ′ → 5 ′) - P- thiothymidylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy- P-thiocytidylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P- thiocytidylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P-thioguanylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy -P- thioguanylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy-P-thioadenylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy-P- thioguanylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′- deoxy-P-thioguanylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P- thioguanylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P-thiocytidylyl- (3 '→ 5') - P- thiothymidylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P-thiocytidylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P- thioguanylyl- (3 '→ 5') - 2'-deoxy-P -thiocytidylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2'-deoxy-P- thiocytidylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2'-deoxy-P-thioadenylyl- (3 ′ → 5 ′) - P- thiothymidylyl- ( 3 ′ → 5 ′) - 2'-deoxy-P-thioguanylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy-P- thiocytidylyl- (3 ′ → 5 ′) - P-thiothymidylyl- (3 ′ → 5 ′) -2′-deoxy-P- thioguanylyl- (3 ′ → 5 ′) - 2′-deoxy-P-thiocytidylyl- (3 ′ → 5 ′) - P-thiothymidin
Identifikátory
ChemSpider
  • žádný
UNII
Vlastnosti
C242H307N91Ó127P24S24
Molární hmotnost8035.44 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Aganirsen (dříve GS-101) je 25mer DNA antisense oligonukleotid terapeutická inhibice substrát inzulínového receptoru-1 (IRS-1 ), který je zkoumán jako lokální léčba oční neovaskularizace. Aganirsen je kandidátem na léčbu oční neovaskularizace u pacientů trpících onemocněním přední části oka (rohovky) nebo zadní části oka (sítnice), včetně progresivní neovaskularizace rohovky u pacientů trpících infekčním onemocněním keratitida a mokré Věkem podmíněné makulární degenerace (AMD).

Aganirsen aktivně inhibuje produkci IRS-1 vazbou IRS-1 mRNA (antisense terapie ). Aganirsen proto indukuje upstream inhibici neovaskularizační dráhy, zejména inhibicí přebytku VEGF a Il-1β výraz.

Struktura

Aganirsen je 25-mer (5’-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3 ’), první generace antisense oligonukleotid (fosforothioátová vazba). Aganirsen má molekulovou hmotnost 8036 (Da), bod tání přibližně 64,2 ° C a obsah GC 64%. Aganirsen je vysoce rozpustný ve vodě.

Mechanismus účinku

IRS-1 je intracelulární dokovací protein zbavený enzymatické aktivity.[1] IRS-1 je nadměrně exprimován endoteliální buňky za neovaskularizačních podmínek.[2] IRS-1 byl navržen jako cíl pro regulaci angiogeneze zprostředkované hypoxií, inzulínem a zánětem.[3]

Hlavní funkcí IRS-1 je působit jako vysílač signálu pro intracelulární cesty.[4] IRS-1 hlavně interaguje s cestou angiogeneze interakcí s komplexem VEGF-receptor. Aganirsen proto snižuje angiogenezi tím, že inhibuje produkci VEGF a zánětlivých cytokinů proti proudu specifickým zaměřením mRNA IRS-1.[5]

Klinický vývoj

Drogu objevil S. Al-Mahmood,[6] v Paříži ve Francii a poté se vyvinul do fáze III v progresivní neovaskularizaci rohovky u pacientů trpících infekční keratitidou a na seznamu čekatelů na náhradu rohovkového štěpu (označení EU Orphan Drug).[7][8][9] Účinek topického Aganirsenu na choroidní neovaskularizaci závislý na dávce byl také hodnocen na modelu mokré AMD s laserem indukovaným nehumánním primátem (NHP).[10] Aganirsen byl také zkoumán u psoriázy, kde bylo zjištěno, že zmenšení velikosti léze bylo spojeno se sníženou expresí IRS-1 (P <0,01), TNFα (P <0,0001) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (P <0,01).[11]

V dubnu 2007 udělil Výbor EMA pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (COMP) označení Gene Signal pro vzácná onemocnění pro aganirsen pro prevenci odmítnutí štěpu rohovky spojené s nadměrnou neovaskularizací rohovky hostitele (EMEA / COMP / 108186/2007).[12] V dubnu 2014 agentura EMA také udělila společnosti Aganirsen označení léku pro vzácná onemocnění pro ischemickou okluzi centrální retinální žíly (iCRVO).[13] Randomizovaná, dvojitě maskovaná, 3-skupinová, placebem kontrolovaná studie (studie STRONG) obdržela financování z Evropského ředitelství pro zdraví (FP-7) za účelem posouzení účinnosti léku při snižování míry neovaskularizace předního a zadního segmentu a neovaskulárního glaukomu (NVG) ) vývoj po ischemickém CRVO.[14]

dodávka

Aganirsen je vyšetřován pro aktuální doručení (oční kapky a oční emulze). Toxikologické studie na králících a lidech odhalily, že aganirsen byl dobře snášen nezávisle na dodané koncentraci.[15]

Reference

  1. ^ Sun, Xiao Jian, „Struktura substrátu inzulínového receptoru IRS-1 definuje jedinečný protein přenosu signálu.“ Nature 352, č. 6330 (1991): 73-77.
  2. ^ Zhen Y. Jiang et al, „Charakterizace více signálních drah inzulínu v regulaci exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru ve vaskulárních buňkách a angiogenezi“, The Journal of Biological Chemistry, sv. 278, č. 34, vydání z 22. srpna, str. 31964 –31971, 2003 (výzkumná divize, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts)
  3. ^ Andrieu-Soler C a kol. „Downregulace exprese IRS-1 způsobuje inhibici angiogeneze rohovky“ Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 listopad; 46 (11): 4072-8
  4. ^ Věstník BIOLOGICKÉ CHEMIE Vol. 278, č. 34, vydání z 22. srpna, str. 31964–31971, 2003 AMERICKÁ SPOLEČNOST PRO BIOCHEMII A MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE
  5. ^ Salman Al-Mahmood, Sylvie Colin, Nada Farhat, Eric Thorin, Céline Steverlynck a Sylvain Chemtob, silné in vivo antiangiogenní účinky GS-101 (5'-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3 '), protisměrný oligonukleotid bránící exprese protinádorové ochrany -1, VESTNÍK FARMAKOLOGIE A EXPERIMENTÁLNÍ TERAPEUTIKA, 9. února 2009
  6. ^ Al-Mahmood Salman (2002), vynálezce; Gene Signal International SA, nabyvatel. Antisense oligonukleotidy, které mohou inhibovat tvorbu kapilárních trubic endotelovými buňkami. US patent US7417033
  7. ^ Kein HL et al „Snášenlivost a bezpečnost očních kapek GS-101, antisense oligonukleotidu k substrátu-1 receptoru inzulínu: první ve fázi I u člověka“, British Journal of Clinical Pharmacology (BJCP), srpen 2009. Studie provedena na Univerzitní oční klinika (Augenklinik der Universität Basel), oftalmologická klinika, Basilej, Švýcarsko
  8. ^ Claus Cursiefen a kol., „GS-101 antisense oligonukleotidové oční kapky inhibují neovaskularizaci rohovky: průběžné výsledky randomizované studie fáze II“ Ophthalmology 2009; 116: 1630-1638
  9. ^ Cursiefen C. a kol. „Aganirsenovy antisense oligonukleotidové oční kapky inhibují neovaskularizaci rohovky vyvolanou keratitidou a snižují potřebu transplantace: studie I-CAN“ Oční oftalmologie 2014
  10. ^ Cloutier et al «Antiangiogenní aktivita Aganirsen u modelů retinálních neovaskulárních onemocnění primátů a hlodavců po topickém podání: IOVS, březen 2012, sv. 53, č. 3
  11. ^ Colin S et al „Antiangiogenní inzulinový receptor substrát-1 antisense oligonukleotid aganirsen zhoršuje stabilitu mRNA bohaté na AU snížením proteinového komplexu 14-3-3β-tristetraprolin, snížením zánětu a velikosti psoriatických lézí u pacientů. J Pharmacol Exp Ther. Duben 2014; 349 (1): 107-17. doi: 10,1124 / jpet.113.209346. EPUB 2014 6. února
  12. ^ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2009/11/human_orphan_000451.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b
  13. ^ http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Committee_meeting_report/2014/04/WC500165377.pdf
  14. ^ Lorenz, K., SILNÁ studie. Acta Ophthalmologica 2012, 90: 0. doi: 10.1111 / j.1755-3768.2012.2725.x
  15. ^ Cloutier et al «Antiangiogenní aktivita Aganirsen u modelů retinálních neovaskulárních onemocnění primátů a hlodavců po topickém podání: IOVS, březen 2012, sv. 53, č. 3