Frontotemporální demence je třetím nejčastějším neurodegenerativním onemocněním po AD a Parkinsonově nemoci. Studie provedená v 515 případech FTLD-TDP, zahrnující 89 jedinců nesoucích patogenní mutace v genu pro granulin (GRN), známou příčinu familiárního FTLD-TDP, identifikovala rs1990622, která se nachází 6,9 kilobáz pod downstream od genu TMEM106B (chromozom 7p21) jako genomový signál.[6] Je zajímavé, že tento signál byl silnější mezi nosiči mutace GRN než v ostatních vzorcích FTLD-TDP.
Na základě těchto zjištění Cruchaga et al. ,,[7] analyzováno, pokud varianty TMEM106B upravují úrovně GRN. Zjištěno, že Riziková alela rs1990622 byla spojena s průměrným poklesem věku na počátku 13 let (P = 9,9 × 10−7) a s nižšími plazmatickými hladinami GRN u zdravých starších dospělých (P = 4 × 10−4) a nosiče mutace GRN (P = 0,0027). Analýza databáze HapMap identifikovala nesynonymní jedno-nukleotidový polymorfismus rs3173615 (p.T185S) v dokonalé vazebné nerovnováze s rs1990622, který představuje funkční variantu pohánějící asociaci. Stručně řečeno, tyto výsledky naznačují, že souvislost rs1990622 s věkem na počátku vysvětluje částečně široký rozsah nástupu onemocnění mezi nosiči mutace GRN. Rs1990622 nebo jiná varianta vazebné nerovnováhy může působit podobným způsobem jako APOE u Alzheimerovy choroby, což zvyšuje riziko onemocnění v obecné populaci a modifikuje AAO u nosičů mutací. Genetická variace v TMEM106B může ovlivnit riziko pro FTLD-TDP modulací vylučovaných hladin GRN.
Funkční mechanismus
Li a kol.,[8] vyvinul a ověřil algoritmus digitálního dekonvoluce k určení proporcí buněk v hromadném experimentu RNA-seq. Poté využili tuto metodu k identifikaci genů spojených s neuronovými proporcemi v lidské kůře.[9] V této studii Cruchaga (https://neurogenomics.wustl.edu/ ) a jeho tým prokázali, že varianty TMEM106B, které jsou spojeny s nižším rizikem frontotemporální demence, jsou také spojeny s vyšším obsahem neuronů. Rovněž prokázali, že tato asociace byla nezávislá na stavu onemocnění a že TMEM106B je obecným ochranným faktorem pro neruodegeneraci, což otevírá dveře novým terapeutickým přístupům zaměřeným na TMEM106B.
^Rolland T, Taşan M, Charloteaux B, Pevzner SJ, Zhong Q, Sahni N, Yi S, Lemmens I, Fontanillo C, Mosca R, Kamburov A, Ghiassian SD, Yang X, Ghamsari L, Balcha D, Begg BE, Braun P , Brehme M, Broly MP, Carvunis AR, Convery-Zupan D, Corominas R, Coulombe-Huntington J, Dann E, Dreze M, Dricot A, Fan C, Franzosa E, Gebreab F, Gutierrez BJ, Hardy MF, Jin M, Kang S, Kiros R, Lin GN, Luck K, MacWilliams A, Menche J, Murray RR, Palagi A, Poulin MM, Rambout X, Rasla J, Reichert P, Romero V, Ruyssinck E, Sahalie JM, Scholz A, Shah AA , Sharma A, Shen Y, Spirohn K, Tam S, Tejeda AO, Trigg SA, Twizere JC, Vega K, Walsh J, Cusick ME, Xia Y, Barabási AL, Iakoucheva LM, Aloy P, De Las Rivas J, Tavernier J , Calderwood MA, Hill DE, Hao T, Roth FP, Vidal M (listopad 2014). "Mapa proteomové sítě lidské interakční sítě". Buňka. 159 (5): 1212–1226. doi:10.1016 / j.cell.2014.10.050. PMC4266588. PMID25416956.
Další čtení
Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID8125298.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace cDNA knihovny obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID9373149.
Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globální, in vivo a místně specifická dynamika fosforylace v signálních sítích“. Buňka. 127 (3): 635–48. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID17081983. S2CID7827573.
