Symphogen - Symphogen

Symphogen je biotechnologická společnost se sídlem v Kodaň, Dánsko který vyvíjí proteinová léčiva založená na směsích rekombinantních monoklonálních protilátek. Tyto léky se liší od polyklonální protilátky, protože každá protilátka ve směsi je produkována z jednoho pečlivě vybraného klonu. Jejich třemi hlavními oblastmi terapeutického výzkumu jsou nahrazení imunoglobuliny, rakovina a infekční onemocnění.[1][2] Společnost byla založena v roce 2000 a má patenty na platformě pro objevování léků s názvem Symplex a na platformě pro výrobu léků s názvem Sympress. Do roku 2009 bylo vyvíjeno deset léků rozrolimupab (Sym001) je hlavním produktem.[3] Servier Laboratoires získal Symphogen v roce 2020.[4]

Partnerská spolupráce

Genentech, Inc.: Pakt o spolupráci s Genentech což oběma společnostem umožňuje využívat technologii Symplex k objevování nových protilátek proti třem nezveřejněným cílům infekčních nemocí.

Meiji Seika Kaisha, Ltd.: Vývoj Sym006 a licenční smlouva s Meiji Seika která navazuje spolupráci v oblasti výzkumu, vývoje a komercializace.

Biovitrum: Dohoda o společném vývoji a komercializaci s Biovitrum pro Sym001. The United States Food and Drug Administration udělil společnosti Sym001 označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.

NIAID / NIH: Vývojový grant Sym002 s Národní institut zdraví pro rekombinantní polyklonální protilátku proti neštovicím. Grant umožňuje společnosti Symphogen dokončit předklinický vývoj přípravku Sym002, který umožňuje předložení žádosti o novou novou studii bezpečnosti.

Multiklonální protilátky

Směsi rekombinantních monoklonálních protilátek napodobují rozmanitost, specificitu a vazebnou schopnost přirozeného imunitního systému a zvyšují pravděpodobnost rychlé eliminace požadovaných antigenů. IgG protilátky se typicky používají kvůli jejich účinnosti při vazbě na mnoho druhů patogenů a ochraně těla před patogeny imobilizací, aktivací komplementu, opsonizací pro fagocytózu a neutralizací jejich toxinů.[3]

Multiklonální protilátky vyvinuté v Symphogen jsou směsi monoklonálních protilátek, kde se každá z mAb váže specificky na jeden jedinečný epitop cíle. Technicky to produkty Symphogen nejsou polyklonální protilátky, protože tyto se vážou na různé epitopy cílové molekuly. Produkcí směsí monoklonálních protilátek se Symphogen vyhýbá hlavní nevýhodě polyklonálních protilátek, jejichž kvalitu je obtížné kontrolovat kvůli rozmanitosti jejich biofyzikálních charakteristik a biologické aktivity.

Podle společnosti Symphogen jejich patentované směsi monoklonálních protilátek odrážejí jak rozmanitost imunoglobulinů, tak specifičnost monoklonálních protilátek. Je možné produkovat neomezený přísun těchto protilátek pomocí tradičních rozsáhlých biologických výrobních technik; tyto protilátky jsou produkovány bez rizika přenosu virů nebo prionů podle Symphogen. Tato nová třída terapeutických protilátek může být účinná při léčbě komplexních onemocnění, jako je rakovina, protože umožňuje kombinaci několika způsobů léčby v jednom léku.[5]

Rekombinantní multiklonální protilátky nebo směsi mAb mohou být výhodné z následujících důvodů:

  • méně citlivé na diverzifikaci cíle, jako jsou virové únikové mutanty
  • zasáhnout více cílů současně
  • vytvářejí velké imunitní komplexy, které aktivují efektorové funkce
  • vytvořit vyšší hustotu protilátek na cílových površích a posílit následné efektorové funkce, jako je lýza komplementu, fagocytóza a buněčně zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách

Symplexní technologie

Symplex Technology je proces používaný k objevování protilátek, které jsou upraveny z plazmatických buněk pro konkrétní terapeutickou aplikaci, a zahrnuje přímou izolaci genů protilátek z imunitního systému.[6]

Symplexní proces:

  1. Imunitní buňky jsou izolovány ze sleziny myší nebo purifikovány z lidské krve
  2. B-lymfocyty jsou odděleny pomocí rozdílů v hustotách buněk
  3. Buňky jsou jednotlivě tříděny a protilátky jsou izolovány
  4. Symplex PCR používá reverzní transkripce[7]
  5. Těžké a lehké řetězce jsou amplifikovány a konzervativně spárovány zpět dohromady v přirozené konfiguraci
  6. Každý protilátka je klonován, umístěn do bakteriálního vektoru a uložen v knihovně
  7. Protilátky se umístí do jamky (uspořádání repertoáru) a DNA se extrahuje a připraví
  8. DNA je transekována, aby vznikla protein a protilátky jsou klonovány
  9. Klonované protilátky jsou umístěny do jamek a specificky vybrány pro další vývoj na základě exprese protilátky
  10. Protilátka výběru z původních genových párů (konjugované páry) je vybrána skríninkem
  11. Produkuje se plně lidská antigenově specifická protilátka

Technologie Sympress

Sympress Technology je výrobní platforma používaná k produkci rekombinantních polyklonálních protilátek ve vysokých výtěžcích. Tato technologie umožňuje výrobu konzistentních směsí polyklonálních protilátek s vysokou konzistencí mezi šaržemi v průmyslovém měřítku.[8]

Proces Sympress:

  1. Protilátky jsou kódovány na plazmidech pomocí buněčných linií vaječníků čínského křečka
  2. Buňky procházejí transfekce
  3. Buňky, kde je protilátka nejvíce exprimována, se vybírají pomocí fluorescenčního značení
  4. Buněčné linie jsou konzervovány a uloženy v buněčných bankách
  5. Jednotlivé buněčné linie kódující protilátky nejvyšší kvality jsou smíchány a produkovány ve vysokých výtěžcích

K vývoji produktu Sym001 byla použita technologie Sympress I. Nedávno byla vyvinuta technologie Sympress II, která ke zvýšení výtěžku exprese využívá náhodnou integraci genů.

Hlavní produkty

Z deseti produktů, které Symphogen vyvíjí, dva dokončily předklinické fáze a vstoupily do klinických studií. Sym001 i Sym004 jsou ve fázi 2 klinických studií.

Sym001

Rozrolimupab (Sym001), an lék na vzácná onemocnění, je rekombinantní polyklonální protilátka sestávající z dvaceti pěti monoklonálních protilátek, která je vyvíjena pro léčbu různých hematologických onemocnění, jako jsou Idiopatická trombocytopenická purpura a Hemolytická nemoc novorozence.[3]

Sym004

Mechanismus:Sym004 je kombinací dvou chimérických monoklonální protilátky (mAB), 992 a 1024, objeveny a vyvinuty pomocí procesu Symplex, který inhibuje růst nádoru u řady rakovinných buněčných linií včetně A431NS (Buňky A431 ). Při společném použití je křížová vazba 992 a 1024 receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a EGFR se rychle internalizuje a podléhá degradaci. Samotné tyto mAb nejsou schopné účinně indukovat degradaci EGFR a inhibovat růst nádoru. Předpokládá se, že mAb 992 a 1024 fungují synergicky. Protilátky se vážou na různé epitopy na EGFR a jejich spolupráce ukazuje statisticky významné zlepšení inhibice růstu nádoru nad nesynergickým použitím protilátek.[9] Osamoceně se ukázalo, že Sym004 je účinnější než Cetuximab monoklonální protilátka používaná k blokování přístupu ligandů k EGFR, protože Sym004 indukuje odstranění receptoru z buněčného povrchu. Sym004 také inhibuje růst nádorových buněk, protože odstranění EGFR mu brání ve spolupráci s jinými receptory a signálními molekulami v nádorové buňce.[10]

Klinické výsledky:Opice Cynomolgus byly použity v preklinických studiích. Studie pro zjištění rozsahu dávek ukázaly zvýšení hmotnosti ledvin opice cynomolgus a snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kontrolní skupinou, ale oba účinky byly reverzibilní.[11] Clearance Sym004 závisí na zprostředkované protilátce internalizace receptoru.[12] Kvůli účinnosti indukce internalizace receptoru Sym004 ukázaly studie opakovaných dávek malou akumulaci Sym004 a odbavení míra byla vyšší než u Cetuximabu. Protože EGFR je exprimován v kůži a gastrointestinálním traktu, byly pozorovány pouze toxické vedlejší účinky jako vyrážka a průjem, které se projevily mnohem dříve než Cetuximab.[11]

Aktuální stav:Pokusy fáze I byly dokončeny v červnu 2011 u pacientů s kolorektální karcinom a spinocelulární karcinom hlavy a krku. Pokusy fáze II byly vyhlášeny 23. srpna 2011 a pokračují po dobu 24 týdnů, počínaje univerzitní nemocnicí v Antverpách v Belgii. Pacienti dostávají týdenní dávky a lék je hodnocen podle „bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky“.[13]

Reference

  1. ^ „Informace o spolupráci na syntéze - USA“. www.thermofisher.com.
  2. ^ "Přehled". Crunchbase. 2018. Archivováno z původního dne 4. dubna 2020.
  3. ^ A b C Symphogen. Kodaň 2008 [citováno 2009 15. dubna 2009]; Dostupný z: http://www.symphogen.com/web/guest.
  4. ^ A / S, Symphogen (3. dubna 2020). „Servier podepsal definitivní dohodu o koupi společnosti Symphogen, přední společnosti zabývající se objevováním protilátek, s cílem posílit její schopnosti v oblasti protilátek a využít její vývoj a vývoj“. GlobeNewswire News Room.
  5. ^ Tolstrup AB, Frandsen TP, Bregenholt S. (2006) „Vývoj rekombinantních lidských polyklonálních protilátek pro léčbu komplexních lidských onemocnění“ Odborné stanovisko k biologické teorii 6 (9) 905-12 Citováno 17. listopadu 2010.
  6. ^ Meijer PJ, Andersen PS, Haahr Hansen M, et al. (2006). „Izolace lidských protilátkových repertoárů se zachováním přirozeného párování těžkých a lehkých řetězců“ Journal of Molecular Biology. 358 (3) 764-72 Citováno 17. listopadu 2010.
  7. ^ Meijer PJ, Nielsen LS, Lantto J a kol. (2009). "Repertoáry lidských protilátek", Methods of Molecular Biology 525 (3) 261-77. Vyvolány 17 November 2010.
  8. ^ Wiberg FC, Rasmussen SK, Frandsen TP a kol. (Červen 2006) „Produkce cílově specifických rekombinantních lidských polyklonálních protilátek v savčích buňkách“ Biotechnol Bioeng. 94 (2): 396–405 Citováno 29. listopadu 2010.
  9. ^ Friedman LM, Rinon A, Schechter B, Lyass L, Lavi S, Bacus SS, Sela M a Yarden Y. (2005) „Synergická down-regulace receptorových tyrosinkináz kombinací mAb: důsledky imunoterapie rakoviny“ PNAS (102 ) 1915–20 Citováno 17. listopadu 2011.
  10. ^ Pedersen MW, Jacobsen HJ, Koefoed K, Hey A, Pyke C, Haurum JS, et al. (2010) „Sym004: nová synergická směs protilátek proti receptorům pro epidermální růstový faktor s vynikající protinádorovou účinností“ Cancer Res (70) 588-97 Citováno 17. listopadu 2011.
  11. ^ A b Skartved NJØ, Jacobsen HJ, Pedersen MW a kol. (2011) „Preclinical Pharmacokinetics and Safety of Sym004: a Synergistic Antibody Mixture Directed against Epidermal Growth Factor Receptor“ Clin Cancer Res (17) 5962-72. Vyvolány 17 November 2011.
  12. ^ Mendelsohn J a Baselga J. (2003) „Status antagonistů receptoru epidermálního růstového faktoru v biologii a léčbě rakoviny“ J. Clin Oncol (21) 2787–2799 Citováno 17. listopadu 2011.
  13. ^ „Symphogen zahajuje studii Fáze 2 Sym004 u karcinomu dlaždicových buněk rakoviny hlavy a krku: Novinky“. News-Medical. 23. srpna 2011. Citováno 17. listopadu 2011.

externí odkazy