Proxicromil - Proxicromil

Proxicromil
Proxicromil.svg
Jména
Název IUPAC
6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-nafto (2,3-b) kyselina pyran-2-karboxylová
Ostatní jména
Proxicromilum
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
UNII
Vlastnosti
C17H18Ó5
Molární hmotnost302.326 g · mol−1
Bod tání 219 ° C (426 ° F; 492 K)
Nebezpečí
Hlavní nebezpečíMůže způsobit rakovinu
R-věty (zastaralý)R45
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Proxicromil je čisticí prostředek -jako, lipofilní orální léky vyvinuté na konci 70. let, které nebyly přijaty na trh, protože to bylo možné karcinogenní účinky.[1] Potlačuje to alergické reakce vazbou na FcεRI receptor v žírné buňky, čímž inhibuje produkci histaminy.[2] Absorbuje se gastrointestinálním traktem a je prokázáno hepatotoxický pro psy v důsledku jeho akumulace v biliární kanál.[3][1]

Dějiny

Proxicromil byl vyvinut na konci 70. let jako perorální analog a nástupce antialergického léčiva Intální, jehož patentová ochranná doba měla vypršet v roce 1982. Kromoglykát disodný ve formě an inhalátor s licencí Intal (odvozeno od „interference s alergií“) se stalo Fisons přední produkt společnosti, generující obrovský příjem a stimulující další výzkum; tedy několik pokusů o rozvoj a kongener byly provedeny. Nicméně kvůli možným karcinogenním vlastnostem se Fisons rozhodl stáhnout drogu v roce 1981, těsně předtím, než měla být uvedena na trh.[4]

Struktura a reaktivita

Proxicromil je silně kyselý chromon kostra. 5-hydroxylová skupina zvyšuje aktivitu a spolu s 10-alkylovou skupinou způsobuje zvýšení lipofilnosti sloučeniny. Relativně vysoká lipofilita molekuly umožňuje její absorpci z gastrointestinálního traktu. Předpokládá se, že absorpce může probíhat tvorbou iontových párů. Díky těmto vlastnostem funguje proxicromil efektivně jako stabilizátor žírných buněk a brání uvolňování histaminu. To způsobí, že sloučenina má antialergické vlastnosti.[5]

Syntéza

The kondenzace 6-acetyl-7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu (I) s allylbromidem (A) za použití K2CO3 v DMF se získá 6-acetyl-7-allyloxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen (II), který se izomerizuje na 5-allyl-7-acetyl-6-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen ( III) zahřátím na 200 ° C °C. Redukce (III) s H2 nad Pd / C v ethanolu vede k 5-propyl-7-acetyl-6-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu (IV), který se nyní cyklizuje za použití diethyloxalátu (B) za použití ethoxidu sodného v refluxujícím ethanolu k Získá se ethyl 10-propyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-nafto [2,3-b] pyran-2-karboxylát (V).

Nitrací sloučeniny (V) kyselinou dusičnou v kyselině sírové se získá ethyl-10-propyl-4-oxo-5-nitro-6,7,8,9-tetrahydro-4H-nafto [2,3-b] pyran-2- karboxylát (VII), který je hydrogenován s H2 nad Pd / C v ethanolu s kyselinou octovou, čímž se získá odpovídající aminoderivát (VIII). Na konci se tato látka diazotuje NaNO2 a H2TAK4 a poté ošetřeno 50% H2TAK4 na 120 °C.[6]

Syntéza proxikromilu z 6-acetyl-7-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu prostřednictvím kondenzace, izomerace, hydrogenace, cyklizace, nitrace, redukce a diazotace. Schematické znázornění je vytvořeno pomocí aplikace Chemdraw Professional.

Mechanismus účinku

Žírné buňky jsou typem bílé krvinky funkce v imunitním a neuroimunitním systému. Alergické reakce nebo reakce na zánět nebo napadení mikroorganismů jsou těmito buňkami koordinovány v procesu zvaném degranulace. Antimikrobiální cytotoxické a zánětlivé mediátory, jako je histamin, proteoglykany, serotonin a serinové proteázy, se uvolňují z cytoplazmatických granulí v žírných buňkách, jakmile jejich vysokoafinitní receptory FcεRI detekují IgE protilátky a vázat jejich Fc oblast. Uvolněné histaminy způsobují podráždění organismu, jako je kýchání a svědění v nose.[2]

Proxicromil působí jako inhibitor tohoto procesu a soutěží s IgE protilátkami o vazbu s receptory FcεRI, čímž snižuje podráždění způsobené histaminy. Bylo zjištěno, že látka snižuje alergické reakce a závažnost klinických onemocnění, pokud je podávána těsně před nástupem.

Kromě toho antihistaminikum blokuje vyvolání adoptivně přeneseného EAE, alergické zánětlivé reakce mozku, a vykazuje redukční účinek na závažnost podráždění pokožky.[7][3]

Inhibiční účinek Proxicromilu na vysoce afinitní FcεRI znemožňuje vazbu na antigen IgE a tím blokuje uvolňování mediátorů, jako je histamin, které by za normálních okolností poskytly alergickou reakci.

Metabolismus

Cesta metabolismu u většiny testovaných druhů spočívá v hydroxylaci alicyklického kruhu za vzniku monohydroxylovaných metabolitů se stopovým množstvím dihydroxylovaného produktu.

Tato cesta se vyskytuje u potkanů, křečků, králíků, opic veverek, opic Cynomolgus, paviánů a lidí, kde se metabolity nacházejí v moči a stolici.

U psů dochází k jiné eliminaci, což je v podstatě jako nezměněné léčivo. Důvod tohoto rozdílu v druzích vyplývá z toho, že pes má vyšší závislost na biliární exkreci nezměněného léčiva za účelem vymizení. Hodnota plazmatické clearance u psů (0,2 ml min-1 kg-1) je 20krát nižší než hodnota u potkanů ​​(4,1 ml min-1 kg-1), což je druh schopný metabolizovat. Tento rozdíl vede k odlišné trase odbavení. Který se nasytí po podání toxické dávky léku.

Pokud je metabolismus proxikromilu u potkanů ​​inhibován pomocí SKF-525A, plazmatická clearance proxikromilu je snížena (0,6 ml min-1 kg-1), což zvyšuje množství nezměněného léčiva vylučovaného žlučí.[1]

Po podání proxikromilu kojícím matkám se léčivo a jeho metabolity vylučují také do mléka těchto potkanů. Při dávce 20 mg / kg pro matku bylo v mléce přítomno 1–2%. Z toho 63% byl proxikromil a 37% hydroxylované metabolity.[8]

Účinnost, toxicita a vedlejší účinky

Proxicromil je testován řadou nezávislých studií na jeho příznivý účinek jako antialergenu, jeho účinnost proti migréně, astmatu a posílení nádorů. Jako profylaktikum proti migréně nevykazuje žádný účinek. Hlášené nežádoucí účinky během této studie se týkaly hlavně přechodných gastrointestinálních potíží a byly obvykle mírné povahy.[9][10]

U astmatu a bronchospasmu vyvolaného cvičením se Proxicromil ukázal jako mírně účinný. Vyšetřování však bylo přerušeno, když se v dlouhodobých studiích na zvířatech vyskytly malignity.[11]

Při prevenci in vitro antigenem indukovaná plicní anafylaxe, bylo zjištěno, že je Proxicromil dvacetkrát méně účinný než Cl-922, další antialergická sloučenina. Stejný výsledek byl nalezen na zvířecím modelu s potkany.[12]

Léčba Proxicromilem zvrátí zesílení nádoru u imunosuprimovaných zvířat.

Proxicromil je stabilizátor žírných buněk, který zabraňuje degranulaci a uvolňování mediátorů, jako je histamin, ze žírných buněk. U normálních zvířat nemá lék žádný účinek.[13]

Proxicromil byl shledán hepatotoxickým u psů, ale ne u potkanů, což je výsledkem různých metabolismu. To prochází cestou vylučování, které proxikromil prochází, což vede k vysokým koncentracím v žlučovém kanálu a tím k jeho akumulaci a následnému zvýšení expozice v játrech.[14][15][16]

Studie na zvířatech odhalily možné karcinogenní vlastnosti.[17]

Reference

  1. ^ A b C Smith, Neale, D.A., M.G. (1983). "Metabolismus a clearance proxikromilu - studie u potkanů, křečků, králíků, psů, veverek, opic Cynomolgus, paviánů a lidí". Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 8 (3): 225–232. doi:10.1007 / bf03188752. PMID  6653614. S2CID  10153260.
  2. ^ A b Yamasaki, Saito, S., T. (2005). "Regulace aktivace žírných buněk prostřednictvím FcepsilonRI". Chemická imunologie a alergie. 87: 22–31. doi:10.1159/000087568. ISBN  3-8055-7948-9. PMID  16107760.
  3. ^ A b Sabban, Sari (2011). Vývoj modelového systému in vitro pro studium interakce IgE Equus caballus s jeho vysokoafinitním receptorem FcεRI (disertační práce). University of Sheffield.
  4. ^ Jackson, M. (2007). Alergie: historie moderní nemoci. Reaktion Books.
  5. ^ Suschitzky, Sheard, J.L., P. (1984). „Hledání antialergických léků pro léčbu astmatu - problémy při hledání nástupce kromoglykátu sodného“. Pokrok v medicinální chemii. 21: 1–61. doi:10.1016 / s0079-6468 (08) 70406-5. PMID  6443619.
  6. ^ Brown, R.C. (2016). Drug Information Express, Drug R&D, Chemical Database.
  7. ^ Dietsch, Hinrichs, G. N., D.J. (1989). „Úloha žírných buněk při vyvolávání experimentální alergické encefalomyelitidy“. The Journal of Immunology. 142 (5): 1476–1480. PMID  2465341.
  8. ^ Fisher, Neale, Smith, A.N., M.G., D.A. (1981). „Metody pro odhad vylučování proxikromilu a jeho metabolitů do mléka kojících matek.“ Xenobiotica; Osud cizích sloučenin v biologických systémech. 11 (12): 871–877. doi:10.3109/00498258109045325. PMID  7342489.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  9. ^ Koch-Henriksen, Sehested, N.I.L.S., P. (1979). „FPL 57787 a profylaxe migrény“. Acta Neurologica Scandinavica. 59 (2): 154–155. doi:10.1111 / j.1600-0404.1979.tb02923.x. PMID  377890. S2CID  38492357.
  10. ^ Dahl, R. (1980). „Klinická studie nového orálně aktivního chromonu v astmatu-proxikromilu (FPL 57787)“. Klinická alergie. 10 (6): 715–720. doi:10.1111 / j.1365-2222.1980.tb02156.x. PMID  6780235. S2CID  42534122.
  11. ^ Furukawa, Clifton T. (1984). "Další farmakologická činidla, která mohou ovlivnit bronchiální hyperreaktivitu". Journal of Allergy and Clinical Immunology. 73 (5): 693–698. doi:10.1016/0091-6749(84)90308-7. PMID  6143771.
  12. ^ Adolphson, R.L. (1987). „CI-922 - nová, silná antialergická sloučenina - II. Aktivita na zvířecích modelech alergie“. International Journal of Immunopharmacology. 9 (1): 51–60. doi:10.1016 / 0192-0561 (87) 90110-x. PMID  2438239.
  13. ^ Nordlund, Askenase, James J., Philip W. (1983). „Vliv histaminu, antihistaminik a stabilizátoru mastocytů na růst buněk melanomu v oblacích u myší DBA / 2“. Journal of Investigative Dermatology. 81 (1): 28–31. doi:10.1111 / 1523-1747.ep12538356. PMID  6863977.
  14. ^ Smith, Allerton, Kalgutkar, van de Waterbeemd, Walker, Dennis A., Charlotte, Amit S., Han, Don (2012). Farmakokinetika a metabolismus v designu léčiv. John Wiley & Sons.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  15. ^ Smith, Dennis A. (2010). Metabolismus, farmakokinetika a toxicita funkčních skupin: Dopad stavebních kamenů léčivé chemie v ADMET. Royal Society of Chemistry.
  16. ^ Timbrell, John A. Principles of Biochemical Toxicology, čtvrté vydání. London: Department of Pharmacy King’s College London. str. 199.
  17. ^ Jackson, Mark. Alergie: Dějiny moderní choroby. str. 139.