PR-104 - PR-104

PR-104
PR-104 structure.svg
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC14H20BrN4Ó12PS
Molární hmotnost579.27 g · mol−1
3D model (JSmol )

PR-104 je droga ze třídy hypoxií aktivované proléčiva (HAPs),[1] který je zkoumán jako potenciál proti rakovině terapeutické činidlo. Jedná se o „pre-proléčivo“ fosfátového esteru, které se v těle rychle převádí na HAP PR-104A. PR-104A je zase metabolizován na reaktivní dusíkatá hořčice Činidla zesíťující DNA v hypoxický tkáně, jaké se nacházejí v pevných nádorech.[2][3][4] Po počátečních klinických studiích[5][6] bylo objeveno, že PR-104A je také aktivován enzymem AKR1C3, nezávisle na hypoxii.[7] Hypoxie v kostní dřeni u pacientů s leukémií,[8][9] a vysoká aktivita AKR1C3 u některých podtypů leukémie [10][11] vedl k zájmu o klinické studie PR-104 u relabujících refrakterních akutních leukémií.[12][13]

Reference

  1. ^ Wilson WR, poslanec Hay (červen 2011). „Cílení na hypoxii při léčbě rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 11 (6): 393–410. doi:10.1038 / nrc3064. PMID  21606941. S2CID  36040922.
  2. ^ Patterson AV, Ferry DM, Edmunds SJ, Gu Y, Singleton RS, Patel K a kol. (Červenec 2007). „Mechanismus účinku a preklinická protinádorová aktivita nového zesíťovacího činidla DNA aktivovaného hypoxií PR-104“. Klinický výzkum rakoviny. 13 (13): 3922–32. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0478. PMID  17606726.
  3. ^ Singleton RS, Guise CP, Ferry DM, Pullen SM, Dorie MJ, Brown JM a kol. (Květen 2009). „Zesíťování DNA v lidských nádorových buňkách vystavených proléčivu PR-104A: vztahy k hypoxii, bioreduktivnímu metabolismu a cytotoxicitě“. Výzkum rakoviny. 69 (9): 3884–91. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4023. PMID  19366798.
  4. ^ Foehrenbacher A, Secomb TW, Wilson WR, Hicks KO. Návrh optimalizovaných proléčiv aktivovaných hypoxií pomocí farmakokinetického / farmakodynamického modelování. Přední Oncol. 27. prosince 2013; 3: 314. doi:10.3389 / fon.2013.00314 PMID  24409417
  5. ^ Jameson MB, Rischin D, Pegram M, Gutheil J, Patterson AV, Denny WA, Wilson WR (březen 2010). „Fáze I studie s PR-104, proléčivem dusíkatého yperitu aktivovaným hypoxií i aldo-keto reduktázou 1C3, u pacientů se solidními nádory“. Chemoterapie rakoviny a farmakologie. 65 (4): 791–801. doi:10.1007 / s00280-009-1188-1. PMID  20012293. S2CID  35209191.
  6. ^ McKeage MJ, Gu Y, Wilson WR, Hill A, Amies K, Melink TJ, Jameson MB (říjen 2011). „Fáze I studie s PR-104, předléčivem bioreduktivního proléčiva PR-104A, podávaným týdně pacientům se solidním nádorem“. Rakovina BMC. 11 (1): 432. doi:10.1186/1471-2407-11-432. PMC  3205073. PMID  21982454.
  7. ^ Guise CP, Abbattista MR, Singleton RS, Holford SD, Connolly J, Dachs GU a kol. (Únor 2010). „Bioreduktivní proléčivo PR-104A je aktivováno za aerobních podmínek lidskou aldo-keto reduktázou 1C3“. Výzkum rakoviny. 70 (4): 1573–84. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3237. PMID  20145130.
  8. ^ Benito J, Shi Y, Szymanska B, Carol H, Boehm I, Lu H a kol. (11. srpna 2011). „Výrazná hypoxie u modelů myší a lidské leukémie: vysoká účinnost hypoxií aktivovaného proléčiva PR-104“. PLOS ONE. 6 (8): e23108. Bibcode:2011PLoSO ... 623108B. doi:10.1371 / journal.pone.0023108. PMC  3154919. PMID  21853076.
  9. ^ Benito J, Zeng Z, Konopleva M, Wilson WR (srpen 2013). „Cílení na hypoxii v mikroprostředí leukémie“. International Journal of Hematologic Oncology. 2 (4): 279–288. doi:10.2217 / ijh.13.32. PMC  3905090. PMID  24490034.
  10. ^ Jamieson SM, Gu Y, Manesh DM, El-Hoss J, Jing D, Mackenzie KL a kol. (Březen 2014). „Nový fluorometrický test na aldo-keto reduktázu 1C3 předpovídá metabolickou aktivaci proléčiva dusíkatého yperitu PR-104A v buňkách lidské leukémie.“ Biochemická farmakologie. 88 (1): 36–45. doi:10.1016 / j.bcp.2013.12.019. PMID  24434189.
  11. ^ Moradi Manesh D, El-Hoss J, Evans K, Richmond J, Toscan CE, Bracken LS a kol. (Září 2015). „AKR1C3 je biomarker citlivosti na PR-104 v předklinických modelech akutní lymfoblastické leukémie T-buněk“. Krev. 126 (10): 1193–202. doi:10.1182 / krev-2014-12-618900. PMC  4559932. PMID  26116659.
  12. ^ Konopleva M, Thall PF, Yi CA, Borthakur G, Coveler A, Bueso-Ramos C a kol. (Červenec 2015). „Fáze I / II studie hypoxií aktivovaného proléčiva PR104 u refrakterní / relabující akutní myeloidní leukémie a akutní lymfoblastické leukémie“. Haematologica. 100 (7): 927–34. doi:10.3324 / haematol.2014.118455. PMC  4486227. PMID  25682597.
  13. ^ Phillips RM. Cílení na hypoxickou frakci nádorů pomocí hypoxií aktivovaných proléčiv. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Mar; 77 (3): 441-57. doi:10.1007 / s00280-015-2920-7 PMID  26811177