Nogalamycin - Nogalamycin

Nogalamycin
Nogalamycin.png
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChemSpider
Informační karta ECHA100.162.283 Upravte to na Wikidata
UNII
Vlastnosti
C39H49NE16
Molární hmotnost787,80 g / mol
Nebezpečí
Hlavní nebezpečíkardiotoxický
Související sloučeniny
Související sloučeniny
menogaril
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Nogalamycin je antracyklin antibiotikum produkované půdou bakterie Streptomyces nogalater. Má protinádorové vlastnosti, ale je také vysoce kardiotoxický. Méně kardiotoxický polosyntetický analog menogaril byl vyvinut v 70. letech. V současné době se nogalamycin a menogaril nepoužívají klinicky.[1]

Biosyntéza

Biosyntéza antracyklinů zahrnuje konstrukci aglykónového jádra (a polyketid syntáza typu II ), ke kterému je připojen jeden nebo více zbytků cukru. Nogalamycin se skládá ze tří složek:

Struktura nogalamycinu zabarvená složkou
  • nogalamycinon (černý), aglykonové jádro
  • nogalose (purpurová)
  • nogalamin (zelený)

Každá složka je vytvořena samostatně a poté ligována dohromady dvěma glykosyltransferázami.[2] Všechna zařízení spojená s biosyntézou nogalamycinu jsou umístěna ve stejném biosyntetickém genovém klastru S. nogalater.

Biosyntéza nogalamycinonu

Biosyntetická cesta pro aglykonové jádro nogalamycinu.

Biosyntetická cesta k aglykonovému jádru nogalamycinu byla stanovena kombinací bioinformatické analýzy a klonování jednotlivých složek biosyntetické dráhy.[3][4][5] Biosyntetická cesta je podobná jako u aklavinonu (aglykonové jádro většiny antracyklinů, včetně doxorubicin ), jediný rozdíl je v tom, že první acylová skupina, která je zavedena do PKS, je spíše acetát než propionát. Následující geny se podílejí na biosyntéze hlavních druhů nogalamycinonu:[3][6]

  • snoa1 (ketosyntáza-α)
  • snoa2 (faktor délky řetězce ketosyntázy-β)
  • snoa3 (acylový nosičový protein)
  • snoaD (ketoreduktáza)
  • snoaE (aromatáza)
  • snoaM (cykláza)
  • snoaB (oxygenáza)
  • snoaC (methyltransferáza)
  • snoaL (cykláza)
  • snoaF (ketoreduktáza)

Biosyntéza nogalaminu a nogalosy

Biosyntetická cesta pro sacharidové skupiny nogalamycinu.

Cukrové skupiny, které jsou připojeny k nogalamycinonu, se vyrábějí z glukóza-1-fosfát. Ačkoli kroky následující po dTDP-4-keto-6-deoxyglukóze nebyly potvrzeny in vitro, vysoký stupeň sekvenční podobnosti s homologními enzymy z jiných organismů naznačuje, že mechanismus probíhá tak, jak je podrobně uvedeno vpravo.[7] Následující enzymy se podílejí na biosyntéze nogalaminu a nogalosy:[6]

  • snogJ (dTDP-glukóza syntáza)
  • snogK (4,6-dehydratáza)
  • snogF (3,5-epimeráza)
  • snogH (2,3-dehydratáza)
  • snogN (neznámé)
  • snogI (aminotransferáza)
  • snogG (ketoreduktáza)
  • snogC (ketoreduktáza)
  • snogA (N-methyltransferáza)
  • snogX (N-methyltransferáza)
  • snogG2 (C-methyltransferáza)

Všimněte si, že zatímco velká část literatury odkazuje na konečnou, permethylovanou sacharidovou část jako „nogalose“,[8] novější údaje naznačují, že nogalozová část na nogalamycinu je methylována poté, co bylo jádro nogalamycinonu glykosylováno.[2]

Nogalamycinonová glykosylace a přizpůsobení

Nejpozoruhodnějším aspektem struktury nogalamycinu je dvojí připojení nogalaminu skrz Ó-glykosylace a také vazbou uhlík-uhlík v poloze C2 jádra nogalamycinonu,[2] Následující enzymy se účastní závěrečných kroků přizpůsobení nogalamycinu. SnoN a snoT jsou geny v genu klastru nogalamycinu, které pravděpodobně katalyzují konečnou hydroxylaci:

  • snogE (glykosyltransferáza)
  • snoaL2 (hydroxyláza)
  • snogY (O-methyltransferáza)
  • snogM (domnělá O-methyltransferáza)
  • snogL (domnělá O-methyltransferáza)
  • snogD (glykosyltransferáza)
  • snoN / T.
Závěrečné krejčovské kroky zahrnovaly biosyntézu nogalamycinu.

Reference

  1. ^ NOGALAMYCIN. ChemicalBook.com. Zpřístupněno 28. listopadu 2012.
  2. ^ A b C Siitonen, V. a kol. Identifikace kroků pozdní fáze glykosylace v biosyntetické dráze antracyklinového nogalamycinu. ChemBioChem 13, 120–128 (2011).
  3. ^ A b Torkkell, S. a kol. Celý nogalamycinový biosyntetický genový shluk Streptomyces nogalater: charakterizace oblasti DNA o velikosti 20 kb a tvorba hybridních struktur. Mol Gen Genomics 266, 276–288 (2001).
  4. ^ Räty, K. a kol. Klonování a charakterizace klastru Streptomyces galilaeus aclacinomycins polyketid syntáza (PKS). Gene 293, 115–122 (2002).
  5. ^ Metsä-Ketelä, M., Palmu, K., Kunnari, T., Ylihonko, K. & Mäntsälä, P. Engineering Anthracycline Biosynthesis towards Angucyclines. Antimicrob. Agenti Chemother. 47, 1291-1296 (2003).
  6. ^ A b Sultana, A. Mechanistické pohledy na biosyntézu polyketidových antibiotik. (2006).
  7. ^ K. Kharel, M., Lian, H. & Rohr, J. Charakterizace biosyntetické dráhy TDP-d-ravidosaminu: enzymatická syntéza TDP-d-ravidosaminu z thymidin-5-fosfátu a glukóza-1-fosfátu v jedné nádobě . Organic & Biomolecular Chemistry 9, 1799–1808 (2011).
  8. ^ Duchamp, D. J., Wiley, P. F., Hsiung, V. & Chidester, C. G. Struktura, absolutní konfigurace a chemie nogalosy. J. Org. Chem. 36, 2670–2673 (1971).