Geneticky cílená enzymová substituční terapie
| Tento článek má několik problémů. Prosím pomozte vylepši to nebo diskutovat o těchto otázkách na internetu diskusní stránka. (Zjistěte, jak a kdy tyto zprávy ze šablony odebrat) | tento článek poskytuje nedostatečný kontext osobám, které toto téma neznají. Prosím pomozte vylepšit článek podle poskytuje čtenáři více kontextu. (Květen 2017) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
| tento článek čte jako tisková zpráva nebo novinový článek a je do značné míry založen na rutinní pokrytí nebo senzacechtivost. Prosím rozšířit tento článek s správně získaný obsah setkat se s Wikipedií standardy kvality, vodítko k upozornění na událostnebo encyklopedický obsah. (Květen 2017) |
(Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
Mydicar je geneticky cílená enzymová substituční terapie zkoumány pro použití u pacientů s těžkou srdeční selhání. Je navržen tak, aby zvyšoval hladinu SERCA2a, a sarkoplazmatický endoplazmatické retikulum vápník (Ca2+) ATPáza nachází se v membráně sarkoplazmatického retikula (SR). Gen SERCA2a je dodáván do srdce prostřednictvím adeno-asociovaného virového vektoru.[1] Pomocí promotoru genu pro těžký řetězec α-myosinu v buňkách srdečního svalu, nazývaného také kardiomyocyty, je Mydicar schopen řídit genovou expresi pouze do srdečního svalu.[2] Mydicar se testuje[když? ] ve studii fáze 2, ve které bylo srovnáváno s placebem u 39 pacientů s pokročilým srdečním selháním.[3] U pacientů léčených přípravkem Mydicar bylo dosud prokázáno 52% snížení rizika zhoršení srdečního selhání ve srovnání s pacienty léčenými placebem.[3]
Role SERCA2a v srdci
Normální funkce srdce zahrnuje správnou koordinaci mezi kontrakcí a relaxací kardiomyocyty. Správná kontrakce a relaxace závisí na koordinovaném vzestupu a poklesu Ca2+ v cytosolu kardiomyocytů.[4] Transportér SERCA2a se nachází v membráně SR a hraje důležitou roli v tomto cyklu odstraněním cytosolického Ca2+ z kardiomyocytů a jeho čerpání zpět do SR během relaxace srdce (diastoly). SERCA2a obnovuje SR Ca2+ pro další kontrakci kardiomyocytů.[5] Aktivita SERCA2a klesá u pacientů s pozdním stadiem srdečního selhání.[1] To vede k nadměrnému množství cytosolického Ca2+ v kardiomyocytech během diastoly. Výsledkem je také méně Ca2+ zbývající v SR pro další kontrakci srdce. Změněné cyklování Ca2+ v kardiomyocytech nakonec vede k nesprávnému fungování srdce, což naznačuje potenciálně příznivý účinek genové terapie pomocí Mydicaru.[1]
Výhody
Podávání přípravku Mydicar se provádí intrakoronární injekcí léku. Mydicar dodává gen SERCA2a do kardiomyocytů pomocí adeno-asociovaného virového vektoru (AAV).[6] V kardiomyocytech se může virový vektor vložit do genomu a zvýšit expresi proteinu SERCA2a. Dodávání genu prostřednictvím AAV je výhodné, protože snadno infikuje srdeční tkáň a může produkovat stabilní, dlouhodobou expresi dodaného genu.[7] AAV také produkují méně imunitní odpovědi než alternativní virová vehikula, jako jsou adenoviry.[7] AAV byly studovány u více pacientů a není známo, že by způsobovaly onemocnění člověka.[5]
Důležitost zpětného vychytávání vápníku
Správná relaxace srdce při přípravě na další kontrakci závisí do značné míry na poklesu Ca2+ v cytosol kardiomyocytů během diastoly. Spolu se zhoršenou kontraktilitou se zvýšila hladina cytosolického Ca2+ zvyšuje riziko arytmie a přestavba srdce.[8] Přebytek Ca2+ nalezený v cytosolu vede k asynchronním kontrakcím kardiomyocytů způsobujícím tachyarytmie. Neobvyklý nárůst kontrakce a rychlejší tlukot srdce vede k hypertrofie zvětšením velikosti srdečních myocytů v srdci. Nadměrná hypertrofie srdečních myocytů vede k další dysfunkci srdce ovlivněním jejich schopnosti správně relaxovat a stahovat se.[5] Podávání přípravku Mydicar zvyšující fungování SERCA2a může pomoci zmírnit tyto negativní účinky zvýšení cytosolického Ca2+ během diastoly zvýšením zpětného vychytávání do SR.
Reference
- ^ A b C Jaski BE, Jessup ML, Mancini DM, Cappola TP, Pauly DF, Greenberg B a kol. (2010). „Upregulace vápníku perkutánním podáním genové terapie u srdečních chorob (CUPID Trial), první klinická studie fáze 1 u člověka“. Deník srdečního selhání. 15(3):171-181.
- ^ Baker DL, Hashimoto K, Grupp IL, Ji Y, Reed T, Loukianov E a kol. (1998). „Cílená nadměrná exprese sarkoplazmatického retikula Ca2+-ATPáza zvyšuje srdeční kontraktilitu v srdcích transgenních myší ". Výzkum oběhu. 83:1205–1214.
- ^ A b Greenberg B, Jessup ML, Zsebo KM, Yaroshinsky A a Hajjar RJ. (2010). „CUPID 1: MYDICAR u pacientů s pokročilým srdečním selháním nadále prokazuje zlepšení klinických výsledků ve srovnání s optimální terapií 9 měsíců po podání dávky“. Deník srdečního selhání. 16(11): 911.
- ^ del Monte F, Harding SE, Schmidt U, Matsui T, Bin Kang Z, Dec GW a kol. (1999). "Obnova kontraktilní funkce v izolovaných kardiomyocytech ze selhávajících lidských srdcí genovým přenosem SERCA2a". Oběh. 100:2308–2311.
- ^ A b C Lipskaia L, Chemaly ER, Hadri L, Lompre A a Hajjar RJ. (2010). „Sarkoplazmatické retikulum Ca2+ ATPáza jako terapeutický cíl pro srdeční selhání “ Znalecký posudek na biologickou terapii. 10(1):29–41.
- ^ Hajjar RJ, Zsebo K, Deckelbaum L, Thompson C, Rudy J, Yaroshinsky A a kol. (2008) „Návrh studie fáze 1/2 intrakoronárního podávání AAV1 / SERCA2a u pacientů se srdečním selháním“. Deník srdečního selhání. 14:355–367.
- ^ A b Lewis MA, Cloutier DE, Pacak CA, Mah CS, Thattaliyath BD, Conlon TJ a kol. (2006). „Rekombinantní adeno-asociovaný virus sérotypu 9 vede k preferenční srdeční transdukci in vivo.“ Výzkum oběhu. 99: e3 – e9.
- ^ Meyer M, Schillinger W; Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H a kol. (1995). "Změny sarkoplazmatických retikulárních proteinů při selhání lidské dilatační kardiomyopatie". Oběh. 92:778–784.
