Lidské inženýrské srdeční tkáně (hECTs) - Human Engineered Cardiac Tissues (hECTs)

Lidské upravené srdeční tkáně (hECTs) jsou odvozeny experimentální manipulací s pluripotentní kmenové buňky, jako např lidské embryonální kmenové buňky (hESC) a v poslední době lidské indukované pluripotentní kmenové buňky (hiPSC) k rozlišení na člověka kardiomyocyty.[1][2][3][4][5] Zájem o tyto bioinženýrské srdeční tkáně vzrostl kvůli jejich možnému použití v kardiovaskulárním výzkumu a klinických terapiích. Tyto tkáně poskytují jedinečnost in vitro model pro studium fyziologie srdce s druhově specifickou výhodou oproti kultivovaným živočišným buňkám v experimentálních studiích.[1] hECT mají také terapeutický potenciál pro in vivo regenerace srdečního svalu.[2][3] hECTs jsou cenným zdrojem pro reprodukci normálního vývoje lidské srdeční tkáně, pro pochopení vývoje lidských kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a mohou vést k inženýrsky založeným tkáňovým terapiím pro pacienty s CVD.[3]

Generování HECT

hESC a hiPSC jsou primární buňky používané ke generování hECT.[2][3][4][5] Lidské pluripotentní kmenové buňky se diferencují na kardiomyocyty (hPSC-CM) kultura prostřednictvím prostředí obsahujícího malé molekulové mediátory (např. cytokiny, růstové a transkripční faktory).[1][6][7] Transformace hPSC-CM na hECT zahrnuje použití trojrozměrného (3D) tkáňového lešení k napodobení přirozeného fyziologického prostředí srdce.[1][2][3][8] Toto 3D lešení spolu s kolagen - hlavní složka srdce extracelulární matrix[9] - poskytuje vhodné podmínky pro podporu organizace, růstu a diferenciace kardiomyocytů.[1][2][3][7][8]

hECT charakteristiky

Na intracelulární úrovni vykazují hECT několik základních strukturálních rysů kardiomyocytů, včetně organizovaných sarkomery, mezery-křižovatky, a sarkoplazmatické retikulum struktury;[1] distribuce a organizace mnoha z těchto struktur je však charakteristická novorozenec spíše než srdeční tkáň srdce než dospělý lidský srdeční sval.[1][3][4][8] hECT také exprimují klíčové srdeční geny (a-MHC, SERCA2a a ACTC1 ) blížící se hladinám pozorovaným v srdci dospělého.[1] Analogicky k charakteristikám ECT ze zvířecích modelů,[10][11] hECTs porazily spontánně [1] a rekonstituovat mnoho základních fyziologických reakcí normálního srdečního svalu, jako je Mechanismus Frank-Starling [1][7] a citlivost na vápník.[1] hECTs ukazují na dávce závislé reakce na určité léky, jako jsou morfologické změny akčních potenciálů v důsledku iontový kanál blokátory [4][12] a modulace kontraktilních vlastností pomocí inotropní a lusitropic agenti.[1][7]

Experimentální a klinické aplikace

I při současných technologiích je struktura a funkce hECT více na úrovni novorozeného srdečního svalu než dospělého myokardu.[1][2][3][4][5][8] Důležité pokroky nicméně vedly ke generování hECT náplastí pro opravu myokardu na zvířecích modelech[13][14] a použití v in vitro modelech screeningu léků.[1][3][12] hECTs lze také použít k experimentálnímu modelování CVD pomocí genetické manipulace a přenos genů zprostředkovaný adenovirem.[1][15] Ve zvířecích modelech infarkt myokardu (MI), injekce hECT do srdcí krys[16] a myši[17] zmenšuje velikost infarktu a zlepšuje funkci srdce a kontraktilitu. Jako důkaz principu byly štěpy umělých srdečních tkání implantovány potkanům po IM s příznivými účinky na funkci levé komory.[18] Využití hECT při generování srdečních chlopní tkáňového inženýrství je rovněž zkoumáno za účelem zlepšení současných konstrukcí srdečních chlopní ve studiích na zvířatech in vivo.[19] Jak technologie tkáňového inženýrství pokročila v překonávání současných omezení, hECTs jsou slibnou cestou pro experimentální objevování léků, screening a modelování nemocí a opravy in vivo.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Turnbull IC, Karakikes I, Serrao GW, Backeris P, Lee JJ, Xie C, Senyei G, Gordon RE, Li RA, Akar FG, Hajjar RJ, Hulot JS, Costa KD (únor 2014). „Pokrok ve funkčním inženýrství srdečních tkání směrem k preklinickému modelu lidského myokardu“. FASEB Journal. 28 (2): 644–54. doi:10.1096 / fj.13-228007. PMC  3898643. PMID  24174427.
  2. ^ A b C d E F Tiburcy M, Zimmermann WH (leden 2014). "Modelování růstu a hypertrofie myokardu v upraveném srdečním svalu". Trendy v kardiovaskulární medicíně. 24 (1): 7–13. doi:10.1016 / j.tcm.2013.05.003. PMID  23953977.
  3. ^ A b C d E F G h i Tulloch NL, Murry CE (listopad 2013). „Trendy v kardiovaskulárním inženýrství: organizace lidského srdce“. Trendy v kardiovaskulární medicíně. 23 (8): 282–6. doi:10.1016 / j.tcm.2013.04.001. PMC  3791174. PMID  23722092.
  4. ^ A b C d E Zhang D, Shadrin IY, Lam J, Xian HQ, Snodgrass HR, Bursac N (červenec 2013). "Tkáňově upravená srdeční náplast pro pokročilé funkční zrání lidských kardiomyocytů odvozených z ESC". Biomateriály. 34 (23): 5813–20. doi:10.1016 / j.biomaterials.2013.04.026. PMC  3660435. PMID  23642535.
  5. ^ A b C Mummery CL, Zhang J, Ng ES, Elliott DA, Elefanty AG, Kamp TJ (červenec 2012). „Diferenciace lidských embryonálních kmenových buněk a indukovaných pluripotentních kmenových buněk na kardiomyocyty: přehled metod“. Výzkum oběhu. 111 (3): 344–58. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.110.227512. PMC  3578601. PMID  22821908.
  6. ^ Wang H, Cao N, Spencer CI, Nie B, Ma T, Xu T, Zhang Y, Wang X, Srivastava D, Ding S (březen 2014). „Malé molekuly umožňují srdeční přeprogramování myších fibroblastů jediným faktorem, 4. října“. Zprávy buněk. 6 (5): 951–60. doi:10.1016 / j.celrep.2014.01.038. PMC  4004339. PMID  24561253.
  7. ^ A b C d Soong PL, Tiburcy M, Zimmermann WH (červen 2012). "Srdeční diferenciace lidských embryonálních kmenových buněk a jejich shromáždění do upraveného srdečního svalu". Současné protokoly v buněčné biologii. Kapitola 23: 23.8.1–23.8.21. doi:10.1002 / 0471143030.cb2308s55. PMID  23129117.
  8. ^ A b C d Tulloch NL, Muskheli V, Razumova MV, Korte FS, Regnier M, Hauch KD, Pabon L, Reinecke H, Murry CE (červen 2011). „Růst umělého lidského myokardu s mechanickým zatížením a vaskulární kokulturou“. Výzkum oběhu. 109 (1): 47–59. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.110.237206. PMC  3140796. PMID  21597009.
  9. ^ Weber KT, Janicki JS, Shroff SG, Pick R, Chen RM, Bashey RI (duben 1988). „Kolagenová remodelace tlakově přetíženého, ​​hypertrofovaného myokardu nelidského primáta“. Výzkum oběhu. 62 (4): 757–65. doi:10.1161 / 01.res.62.4.757. PMID  2964945.
  10. ^ Zimmermann WH, Fink C, Kralisch D, Remmers U, Weil J, Eschenhagen T (duben 2000). „Trojrozměrná upravená srdeční tkáň ze srdečních myocytů novorozeneckých potkanů“. Biotechnologie a bioinženýrství. 68 (1): 106–14. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0290 (20000405) 68: 1 <106 :: AID-BIT13> 3.0.CO; 2-3. PMID  10699878.
  11. ^ Zimmermann WH, Schneiderbanger K, Schubert P, Didié M, Münzel F, Heubach JF, Kostin S, Neuhuber WL, Eschenhagen T (únor 2002). „Tkáňové inženýrství diferencovaného srdečního svalového konstruktu“. Výzkum oběhu. 90 (2): 223–30. doi:10.1161 / hh0202.103644. PMID  11834716.
  12. ^ A b Schaaf S, Shibamiya A, Mewe M, Eder A, Stöhr A, Hirt MN, Rau T, Zimmermann WH, Conradi L, Eschenhagen T, Hansen A (2011). „Srdeční tkáň vytvořená člověkem jako univerzální nástroj v základním výzkumu a předklinické toxikologii“. PLOS ONE. 6 (10): e26397. doi:10.1371 / journal.pone.0026397. PMC  3197640. PMID  22028871.
  13. ^ Stevens KR, Kreutziger KL, Dupras SK, Korte FS, Regnier M, Muskheli V, Nourse MB, Bendixen K, Reinecke H, Murry CE (září 2009). "Fyziologická funkce a transplantace lidské a srdeční svalové tkáně bez lešení". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (39): 16568–73. doi:10.1073 / pnas.0908381106. PMC  2746126. PMID  19805339.
  14. ^ Lesman A, Habib M, Caspi O, Gepstein A, Arbel G, Levenberg S, Gepstein L (leden 2010). "Transplantace tkáňového inženýrství lidského vaskularizovaného srdečního svalu". Tkáňové inženýrství. Část A. 16 (1): 115–25. doi:10.1089 / ten.TEA.2009.0130. PMID  19642856.
  15. ^ de Lange WJ, Hegge LF, Grimes AC, Tong CW, Brost TM, Moss RL, Ralphe JC (červen 2011). „Neonatální myší vytvořená srdeční tkáň: nový modelový systém pro studium genetické choroby srdce“. Výzkum oběhu. 109 (1): 8–19. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.111.242354. PMC  3123426. PMID  21566213.
  16. ^ Min JY, Yang Y, Converso KL, Liu L, Huang Q, Morgan JP, Xiao YF (leden 2002). „Transplantace embryonálních kmenových buněk zlepšuje srdeční funkce u potkanů ​​po infarktu“. Journal of Applied Physiology. 92 (1): 288–96. doi:10.1152 / jappl.2002.92.1.288. PMID  11744672.
  17. ^ Kolossov E, Bostani T, Roell W, Breitbach M, Pillekamp F, Nygren JM, Sasse P, Rubenchik O, Fries JW, Wenzel D, Geisen C, Xia Y, Lu Z, Duan Y, Kettenhofen R, Jovinge S, Bloch W Bohlen H, Welz A, Hescheler J, Jacobsen SE, Fleischmann BK (říjen 2006). „Přihojení konstruovaných kardiomyocytů pocházejících z buněk ES, ale nikoli buněk BM, obnovuje kontraktilní funkci infarktu myokardu“. The Journal of Experimental Medicine. 203 (10): 2315–27. doi:10.1084 / jem.20061469. PMC  2118112. PMID  16954371.
  18. ^ Zimmermann WH, Melnychenko I, Wasmeier G, Didié M, Naito H, Nixdorff U, Hess A, Budinsky L, Brune K, Michaelis B, Dhein S, Schwoerer A, Ehmke H, Eschenhagen T (duben 2006). "Upravené štěpy srdeční tkáně zlepšují systolickou a diastolickou funkci v infarktových srdcích krys". Přírodní medicína. 12 (4): 452–8. doi:10,1038 / nm1394. PMID  16582915.
  19. ^ Pucéat M (duben 2013). „Embryologický původ endokardu a odvozených progenitorových buněk chlopně: od vývojové biologie po opravu chlopně na základě kmenových buněk“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1833 (4): 917–22. doi:10.1016 / j.bbamcr.2012.09.013. PMID  23078978.