Herboxidien - Herboxidiene

Herboxidien
Herboxidin.png
3D konformace hernoxidiene.png
Jména
Název IUPAC
[(2R,5S)-6-[(S,1E,3E)-6-{(2R)-3-[(1R,2R,3R) -3-Hydroxy-2-methoxy-l-methylbutyl] -2-methyl-2-oxiranyl} -l, 5-dimethyl-l, 3-hexadienyl] -5-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl] octová kyselina
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Vlastnosti
C25H42Ó6
Molární hmotnost438.605 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Herboxidien je polyketid molekula rozpustná v polární rozpouštědla jako je voda, ethanol, n-butanol a aceton ale nerozpustný v nepolární molekule, jako je hexan. Nejprve byl izolován z fermentačního média z Streptomyces chromofuscus podle výzkumní pracovníci v Monsanto Společnost v roce 1992.[2] Herboxidien ukazuje in vitro protinádorová aktivita cílením na protein SF3B v sestřih.[3] Mnoho protinádorových derivátů bylo také vyvinuto z herboxidienu chemickou modifikací.[4]

Struktura

Ve srovnání s jinými polyketidovými sloučeninami má herboxidien jedinečnou epoxidovou funkční skupinu. Tato struktura vede k relativně nízkému výtěžku v chemické syntéze herboxidienu, protože epoxidace obvykle doprovází další oxidované produkty, jako je ketony, karboxylové kyseliny a aldehydy.

Násobek chirální centra jsou dalším úzkým místem v chemické syntéze herboxidienu. V molekule herboxidienu je devět chirálních center a stereoselektivní metody jsou nezbytností syntézy herboxidienu.

Biosyntéza

Biosyntéza herboxidienu byla studována více než 20 let od jejího objevu. Prekurzor herboxidienu, 18-deoxy-25-demethyl-herboxitrienu, byl poprvé syntetizován v Streptomyces chromofuscus cestou devíti modulů PKS I. 18-deoxy-25-demethyl herboxitrien je poté epoxidován enzymem HerE na dvojné vazbě uhlík-uhlík mezi C14 a C15, oxidován enzymem HerG na C-18 a nakonec methylován enzymem HerF na C25 na herboxidien za pomoci kofaktoru SAM.[5]

Biosyntéza herboxidienu v dráze PKS I.

Protinádorový mechanismus

Herboxdien potlačuje růst nádorových buněk interferencí sestřihu pre-mRNA kódující proteiny regulující buněčný cyklus v našem těle. Cíl herboxidienu byl objeven v roce 2011.[6] Ve svém výzkumu zjistili, že GEX1A (Herboxidiene) se může vázat na SAP155, jeden ze sedmi spliceosome - asociované proteiny, které tvoří sestřihový faktor SF3b. Vazbou SF3b může herboxidien vyvolat akumulaci proteinu p27 i jeho C-konec zkrácená verze p27 *. p27 a p27 * jsou důležité proteiny, které regulují buněčný cyklus buněk savců. Akumulace p27 a p27 * vede k inhibici buněk ve vstupu do G1 a S fáze buněčného cyklu, a proto může obsahovat růst nádorových buněk.

Reference

  1. ^ „HERBOXIDIENE (CAS č. 142861-00-5) Dodavatelé @ ChemicalRegister.com“.
  2. ^ M. Wideman, N. Makkar, M. Tran, B. Isaac, N. Biest a R. Stonard "Herboxidien, nová herbicidní látka ze Streptomyces Chromofuscus A7847", The Journal of Antibiotics, 16. listopadu 1992
  3. ^ „Spliceosomové modulátory jako protinádorové olověné sloučeniny“.
  4. ^ Arun K. Ghosh, Kai L, Nianchun M, Emilio L. Cárdena, Kerstin A. Effenberger a Melissa S. Jurica, "Návrh, syntéza a inhibice sestřihu in vitro desmethylu a karba-derivátů herboxidienu", Organická a biomolekulární chemie, 6. dubna 2016
  5. ^ A. Raj Pokhrel, D. Dhakal1, A. Kumar, Jha a Jae Kyung Sohng, biosyntéza, výroba a strukturní úpravy Herboxidienu: vyhlídky na hybridy a příbuzné polyketidy, Aplikovaná mikrobiologie a biotechnologie, Říjen 2015, svazek 99, vydání 20
  6. ^ „Makoto Hasegawa †, Tatsuhiro Miura †, Kouji Kuzuya †, Ayu Inoue †, Se Won Ki ‡, Sueharu Horinouchi ‡, Tetsuo Yoshida§, Tatsuki Kunoh †, Koichi Koseki †, Koshiki Mino †, Ryuzo Sasaki †, Minoru Yoshida∥, a Tamio Mizukami †, „Identifikace SAP155 jako cíle GEX1A (Herboxidiene), protinádorového přírodního produktu“, ACS Chemická biologie, 2011, 6 (3), str. 229–233 DOI: 10.1021 / cb100248e Datum publikace (web): 7. prosince 2010