Gerald Crabtree - Gerald Crabtree

Gerald R. Crabtree
narozený18. prosince 1946
Wheeling, Západní Virginie
Národnostamerický
Alma materWest Liberty State College, Temple University
Vědecká kariéra
PoleVývojová biologie
InstituceStanfordská Univerzita

Gerald R. Crabtree je profesorem Davidem Kornem na Stanfordská Univerzita a vyšetřovatel v Howard Hughes Medical Institute. Je známý definováním signální dráhy Ca2 + -kalcineurin-NFAT, průkopníkem ve vývoji syntetických ligandů pro regulaci biologických procesů a objevováním regulačních mechanismů chromatinu podílejících se na rakovině a vývoji mozku. Je zakladatelem společnosti Ariad Pharmaceuticals, Amplyx Pharmaceuticals a Foghorn Therapeutics.

Vzdělávání a odborná příprava

Crabtree vyrostl poblíž Wellsburg, Západní Virginie, získal titul B.S. v chemii a matematice na West Liberty State College a jeho M.D. Temple University. Během lékařské fakulty se začal zajímat o laboratorní výzkum a začal pracovat u Dartmouth College s Allanem Munckem o biochemii steroidní hormony.

Klíčové objevy 80., 90. a 90. let

Na začátku 80. let Crabtree pracoval s Albert J. Fornace Jr. používat rané bioinformatické přístupy k identifikaci zbytků událostí transpozice (přesmyků) v lidském genomu[1] a objevit transkripční faktor HNF1.[2] V roce 1982 Crabtree objevil, že jeden gen může produkovat více než jeden protein[3] čímž prokazuje, že schopnost kódování genomu je větší, než se očekávalo, a prolomí dlouhodobé pravidlo: „jeden gen; jeden protein “. Na konci 80. a počátku 90. let Crabtree spolu s Stuart Schreiber definoval signální dráhu Ca2 + / kalcineurin / NFAT,[4][5][6][7][8] který přenáší signály z buněčného povrchu do jádra k aktivaci genů imunitní odpovědi. Tyto objevy vedly k prvnímu pochopení mechanismu účinku dvou nejčastěji používaných imunosupresiv: cyklosporinu a FK506.[9] Crabtree a Schreiber zjistili, že tyto léky zabraňují vstupu signálů z buněčné membrány do jádra blokováním působení fosfatázy, kalcineurin brání vstupu proteinů NFATc do jádra. NFAT proteiny aktivují velkou skupinu genů nezbytných pro imunitní odpověď. Pokud tyto geny nejsou aktivovány, jak je tomu při podávání cyklosporinu nebo FK506, je zabráněno odmítnutí transplantátu. Objasnění signální dráhy Ca2 + - kalcineurin-NFAT a zjištění, že je cílem cyklosporinu a FK506, byly popsány v New York Times.[10] Později jeho laboratoř použila genetické přístupy u myší k prokázání, že signalizace kalcineurin-NFAT hraje zásadní roli ve vývoji mnoha orgánových systémů obratlovců[11] a jeho dysregulace bude pravděpodobně zodpovědná za mnoho fenotypů Downova syndromu.[12] Pochopení této signální dráhy poskytlo jeden z prvních biochemických můstků z buněčné membrány do jádra. (viz také: Stuart Schreiber ).

V roce 1992 ve spolupráci s Calvinem Kuo, tehdejším postgraduálním studentem ve své laboratoři, zjistil, že imunosupresivní léčivo rapamycin blokuje biochemickou cestu vedoucí k syntéze proteinů v reakci na signály proliferace membránových buněk.[13] Tato práce přispěla k vývoji rapamycinu jako léčiva pro určité druhy rakoviny u člověka a také sehrála roli při jeho vzniku Ariad Pharmaceuticals v Cambridge, Massachusetts.

V roce 1993 Crabtree a Stuart Schreiber navrhl a syntetizoval první syntetické ligandy k indukci blízkosti proteinů v buňkách.[14] Crabtree zobecnil tento přístup na jiné typy syntetických ligandů včetně přírodních molekul zapojených do signalizace rostlin, které rozšířily užitečnost tohoto přístupu.[15] V současné době se syntetické ligandy používají ke zkoumání funkce mnoha signálních drah a biologických událostí v buňkách, včetně působení receptoru, aktivace G-proteinu, aktivace nereceptorové tyrosinkinázy, stability proteinu, apoptotické signalizace, transkripce a regulace chromatinu. Tento přístup se osvědčil při rychlé aktivaci a inaktivaci molekul, aby bylo možné studovat jejich funkci. Crabtree a kolegové Nathan Hathaway a Oli Bell použili tento přístup k provedení prvních měření dynamiky regulace chromatinu v živých buňkách, což vedlo k pochopení stability epigenetických změn podílejících se na buněčné paměti.[16][17] Jeho vývoj syntetických ligandů byl popsán v New York Times[18] a také v Discovery Magazine v roce 1996.[19] Ariad Pharmaceuticals později vyvinula tuto technologii pro genovou terapii a Bellicum Pharmaceuticals založil na této technologii bývalý Crabtreeho bývalý doktorand David Spencer.

Na počátku 90. let Crabtree spolupracoval s Paulem Khavarim, nyní profesorem medicíny Carla J. Herzoga na Stanfordské univerzitě, na stanovení savčího komplexu SWI / SNF nebo BAF purifikací a klonováním genů, které kódují jeho podjednotky.[20][21] Pomocí biochemických a genetických přístupů zjistil, že geny, které kódují jeho podjednotky, jsou spojeny jako písmena ve slově, aby získaly širokou škálu různých biologických významů.[22] V roce 2009 spolupracoval s postdoktorandem Andrewem Yooem na objevu genetických obvodů řídících shromáždění specializovaných mozkových specifických regulačních komplexů chromatinu nezbytných pro vývoj nervového systému savců a prokázal, že rekapitulace těchto obvodů v buňkách savců převádí buňky lidské kůže neuronům.[23][24]

Crabtree s postgraduálním studentem Cigallem Kadochem (nyní na Harvardské lékařské fakultě) dokončili charakterizaci podjednotek komplexů remodelace chromatinu BAF (mSWI / SNF) a zjistili, že tyto komplexy přispívají k příčině více než 20% lidských rakovin a mohou působit jako buď onkogeny nebo tumor supresory, což potenciálně otevírá novou cestu pro léčbu.[25][26][27]

V roce 2013 zveřejnil Crabtree „Náš křehký intelekt " v Trendy v geneticetvrdí, že lidstvo je stále neurologicky křehčí.[28] Tato pozice vyvolala v akademii širokou debatu.[29][30][31]

Vybraná ocenění

  • Cena ředitele NIH, 1984
  • Warner Lambert Park Davis Award, 1986
  • Howard Hughes Investigator, 1988 předložit
  • Zvolen do Národní akademie věd, 1997
  • Vynikající vynálezce, Stanford University, 2004
  • Thomas Scientific Laureát v chemii se Stuartem Schreiberem, 2006
  • Mentor roku Stanfordské fakulty pro rok 2008
  • David Korn Professorship, 2008
  • Jacob Javits Neuroscience Award, 2013

Pozoruhodní studenti a jejich současná příslušnost

  • Jorge Plutzky, Harvard University
  • Nikki Holbrook, Yale University
  • Katharine Ullman, University of Utah
  • Albert Fornace, Georgetown University
  • Calvin Kuo, Stanford University
  • Paul Khavari, Stanford University
  • Weidong Wang, národní instituty zdraví
  • Keji Zhao, národní instituty zdraví
  • Isabella Graef, Stanford University
  • Oliver Rando, University of Massachusetts
  • Paul J. Utz, Stanford University
  • C.P. Chang, Indiana University
  • Monte Winslow, Stanford University
  • Jason Gestwicki, University of California, San Francisco
  • Joe Arron, Genentech
  • Julie Lessard, University of Montreal
  • Jiang Wu, University of Texas Southwestern Medical Center
  • Andrew Yoo, Washington University
  • Nate Hathaway, University of North Carolina
  • Oliver Bell, Výzkumný ústav molekulární patologie, Vídeň
  • Diana Hargreaves, Salkův institut pro biologické studie
  • Emily Dykhuizen, Purdue University
  • Cigall Kadoch, Harvardská univerzita
  • Andrew Koh, University of Chicago
  • Simon Braun, univerzita v Ženevě, Švýcarsko

Reference

  1. ^ Fornace AJ, Cummings DE, Comeau CM, Kant JA, Crabtree GR. Invertovaná opakování jedné kopie spojená s regionálními duplikacemi v genech gama fibrinogenu a imunoglobulinu. Věda. 224 (4645): 161-164, 1984. PMID  6322310.
  2. ^ Courtois G, Morgan JG, Campbell LA, Fourel G, Crabtree, GR. Interakce jaterního specifického jaderného faktoru s fibrinogenem a promotory alfa1-antitrypsinu. Věda. 238 (4827): 688-692, 1987. PMID  3499668.
  3. ^ Kant JA, Crabtree GR. Alternativní mRNA sestřihové vzory produkují gama A a gama B řetězce fibrinogenu. Buňka. 31 (1): 159-166, 1982.PMID  6896326.
  4. ^ Shaw JP, Utz PJ, Durand DB, Toole JJ, Emmel EA, Crabtree GR. Identifikace domnělého regulátoru časných genů aktivace T buněk. Věda. 241 (4862): 202-205, 1988. PMID  3260404.
  5. ^ Emmel EA, Verweij CL, Durand DB, Higgins KM, Lacy E, Crabtree GR. Cyklosporin A specificky inhibuje funkci jaderných proteinů zapojených do aktivace T buněk. Věda. 246 (4937): 1617-1620, 1989. PMID  2595372.
  6. ^ Flanagan WM, Corthésy B, Bram RJ, Crabtree GR. Jaderná asociace transkripčního faktoru T-buněk blokovaná FK-506 a cyklosporinem A. Nature. 352 (3668): 803-807, 1991. PMID  1715516
  7. ^ Clipstone NA, Crabtree GR. Identifikace kalcineurinu jako klíčového signálního enzymu při aktivaci T-lymfocytů. Příroda. 357 (6380): 695-697, 1992. PMID  1377362.
  8. ^ Graef IA, Mermelstein PG, Stankunas K, Neilson JR, Deisseroth K, Tsien RW, Crabtree GR. Vápníkové kanály typu L a GSK-3 regulují aktivitu NF-ATc4 v hipokampálních neuronech. Příroda. 401 (6754): 703-708, 1999. PMID  10537109.
  9. ^ Schreiber SL, Crabtree, GR. Mechanismus účinku cyklosporinu A a FK506. Imunologie dnes. 4: 136-142, 1992. PMID  1374612.
  10. ^ Kolata, G. Vědci dešifrují záhadný proces signalizace v buňkách. New York Times. Červen 1993.
  11. ^ Crabtree, GR, Olson, EN. Signalizace NFAT: choreografie společenského života buněk. Buňka. 109: S67-79, 2002. PMID  11983154.
  12. ^ Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, Neilson JR, Chen L, Heit JJ, Kim SK, Yamasaki N, Miyakawa T, Francke U, Graef IA, Crabtree GR. NFAT dysregulace zvýšenou dávkou DSCR1 a DYRK1A na chromozomu 21. Příroda. 441 (7093): 595-600, 2006. PMID  16554754.
  13. ^ Kuo CJ, Chung J, Fiorentino DF, Flanagan WM, Blenis J, Crabtree GR. Rapamycin selektivně inhibuje aktivaci interleukinu-2 kinázy p70 S6. Příroda. 358 (6381): 70-73, 1992. PMID  1614535.
  14. ^ Spencer, DM, Wandless, TJ, Schreiber, SL, Crabtree GR. Řízení přenosu signálu syntetickými ligandy. Věda. 262 (5136): 1019-1024, 1993. PMID  7694365.
  15. ^ Liang FS, Ho WQ, Crabtree GR. Inženýrství dráhy stresu rostlin ABA pro regulaci indukované blízkosti. Sci signál. 4 (164): rs2, 2011. PMID  21406691.
  16. ^ Hathaway NA, Bell O, Hodges C, Miller EL, Neel DS, Crabtree GR. Dynamika a paměť heterochromatinu v živých buňkách. Buňka. 149 (7): 1447-1460, 2012. PMID  22704655.
  17. ^ Hodges C, Crabtree GR. Dynamika inherentně vázaných domén modifikace histonu. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (33): 13296-13301, 2012. PMID  22847427.
  18. ^ Kolata G. K zapínání a vypínání nových genů se používá podivně tvarovaná molekula. New York Times. Září 1995.
  19. ^ Taubes G. Konverzace v buňce. Discovery Magazine. Února 1996.
  20. ^ Khavari PA, Peterson CL, Tamkun JW, Mendel DB, Crabtree GR. BRG1 obsahuje konzervovanou doménu rodiny SWI2 / SNF2 nezbytnou pro normální mitotický růst a transkripci. Příroda. 366 (6451): 170-174, 1993. PMID  8232556.
  21. ^ Wang W, Côté J, Xue Y, Zhou S, Khavari PA, Biggar SR, Muchardt C, Kalpana GV, Goff SP, Yaniv M, Workman JL, Crabtree GR. Čištění a biochemická heterogenita savčího komplexu SWI-SNF. EMBO J. 15 (19): 5370-5382, 1996. PMID  8895581.
  22. ^ Wu JI, Lessard J, Crabtree GR. Porozumění slovům regulace chromatinu. Buňka. 136 (2): 200-206, 2009. PMID  19167321.
  23. ^ Yoo AS, Staahl BT, Chen L, Crabtree GR. MikroRNA zprostředkovaná výměna komplexů remodelace chromatinu v nervovém vývoji. Příroda. 460 (7261): 642-646, 2009. PMID  19561591.
  24. ^ Yoo AS, Sun AX, Li L, Shcheglovitov A, Portmann T, Li Y, Lee-Messer C, Dolmetsch RE, Tsien RW, Crabtree GR. MicroRNA zprostředkovaná konverze lidských fibroblastů na neurony. Příroda. 476 (7359): 228-231, 2011. PMID  21753754.
  25. ^ Kadoch C, Hargreaves DC, Hodges C, Elias L, Ho L, Ranish J, Crabtree GR. Proteomická a bioinformatická analýza komplexů savců SWI / SNF identifikuje rozsáhlé role v lidské malignitě. Nat Genet. 45 (6): 592-601, 2013. PMID  23644491.
  26. ^ Kadoch C, Crabtree GR. Reverzibilní narušení komplexů mSWI / SNF (BAF) onkogenní fúzí SS18-SSX v synoviálním sarkomu. Buňka. 153 (1): 71-85, 2013. PMID  23540691.
  27. ^ Dykhuizen EC, Hargreaves DC, Miller EL, Cui K, Korshunov A, Kool M, Pfister S, Cho YJ, Zhao K, Crabtree GR. Komplexy BAF usnadňují dekantaci DNA topoizomerázou IIalfa. Příroda. 497 (7451): 624-627, 2013. PMID  23698369.
  28. ^ Crabtree, Gerald R. (01.01.2013). „Náš křehký intelekt. Část I“. Trendy v genetice. 29 (1): 1–3. doi:10.1016 / j.tig.2012.10.002. ISSN  0168-9525. PMID  23153596.
  29. ^ Lodato, Michael A .; Rodin, Rachel E .; Bohrson, Craig L .; Coulter, Michael E .; Barton, Alison R .; Kwon, Minseok; Sherman, Maxwell A .; Vitzthum, Carl M .; Luquette, Lovelace J. (02.02.2018). „Stárnutí a neurodegenerace jsou spojeny se zvýšenými mutacemi v jednotlivých lidských neuronech“. Věda. 359 (6375): 555–559. Bibcode:2018Sci ... 359..555L. doi:10.1126 / science.aao4426. ISSN  0036-8075. PMC  5831169. PMID  29217584.
  30. ^ Lynch, Michael (01.03.2016). „Mutace a lidský výjimečnost: naše budoucí genetická zátěž“. Genetika. 202 (3): 869–875. doi:10.1534 / genetika.115.180471. ISSN  0016-6731. PMC  4788123. PMID  26953265.
  31. ^ Мустафин, Р. Н .; Казанцева, А. °; Еникеева, Р. Ф .; Малых, С. Б .; Хуснутдинова, Э. К. (2020-03-18). „Лонгитюдные генетические исследования когнитивных характеристик“. Вавиловский журнал генетики a селекции. Citováno 2020-06-29.

externí odkazy