GSK2831781 - GSK2831781

GSK2831781
Monoklonální protilátka
Typ?
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS

GSK2831781 je monoklonální protilátka vyvíjí GlaxoSmithKline (GSK) pro autoimunitní onemocnění. Protilátka cílí na T buňka aktivační značka MAS-3, který je převážně exprimován v zanícených tkáních. V březnu 2015 GSK Kanál vývoje produktu dokument, že protilátka je uvedena v seznamu kandidátů „Imunozánět“.[1] GSK2831781 vstoupil do klinické studie fáze I v psoriáza počátkem roku 2015.

Dějiny

GSK2831781 pochází z a chimérický monoklonální protilátka proti MAS-3 vyvinutý v roce 2008 francouzština biotechnologie společnost Immutep. Tato společnost byla postavena na lécích zaměřených na LAG-3 a byla spojována s Frédéric Triebel, imunolog obecně považován za vedoucí autoritu v LAG-3. Při objevování protilátky Immutep pracoval Triebel se dvěma vědci z University of Nantes, kde byla VLOŽKA jednotka zaměřena na transplantační imunologie s názvem ITUN (Institut de Transplantation Urologie Nephrologie). Triebel a kol. kódové označení jejich iniciály myší protilátka A9H12, která se stala IMP731 poté, co byla chimerizována člověkem IgG 1 Fc region aby měl na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC) a také doplněk -závislý cytotoxicita (CDC) vlastnosti.[2]

Společnost GSK v prosinci 2010 poskytla licenci na vývoj protilátek anti-LAG-3 pro autoimunitní onemocnění od společnosti Immutep v celkovém balíčku transakcí v hodnotě 64 milionů £.[3] GSK následně vyvinul GSK2831781, svoji vlastní depleční protilátku anti-LAG-3 založenou na IMP731, kolem roku 2013 nebo 2014. Protilátka GSK byla zlidštění a byl afukosylovaný pro vyšší ADCC.[4]

Prima BioMed, biotechnologická společnost, která získala společnost Immutep v roce 2014, oznámila milník v hodnotě „jedné číslice“ v milionech souvisejících se zahájením první fáze GSK2831781 v lednu 2015.[5]

Mechanismus účinku

GSK2831781 pracuje na léčbě autoimunitního onemocnění zaměřením LAG-3 + aktivovaných T buněk, o nichž je známo, že se hromadí v místě nemocného orgánu, a ničí je pomocí ADCC a CDC, čímž je vyčerpává z těla. Protože GSK2831781 řeší příčinu onemocnění vyčerpáním několika aktivovaných autoagresivních T buněk a nejen symptomy onemocnění, jako je zánět (o který se stará současná léčba,TNF monoklonální protilátky nebo kortikosteroidy ) je považována za součást další vlny léčby v oblasti autoimunitních onemocnění.

In vivo důkaz

V prosinci 2007 Triebel a jeho kolegové z Nantes ukázali v příspěvku v časopis Transplantace že vyčerpání anti-LAG-3 protilátek by mohlo zastavit aloreaktivitu efektorové T buňky od formování u potkanů, kteří měli srdce.[6]

V únoru 2011 skupina Nantes a Triebel předložili důkazy, tentokrát online v Klinická a experimentální imunologie (Květen 2011 v tisku), že jediná injekce IMP731 může po mnoho měsíců zabránit Th1 -zánět kůže v tuberkulin -indukovaný DTH model u primátů.[7] Tyto důkazy naznačovaly GSK jako první iniciál potenciálu psoriázy ověření konceptu indikace pro GSK2831781.

Fáze I, 2015

První klinická studie GSK2831781 je I. fáze jak u pacientů s psoriázou, tak u zdravých jedinců.[8] Očekává se, že do studie bude zařazeno přibližně 63 subjektů, z nichž polovina bude zdravá a polovina bude mít plaková psoriáza. Dostanou se zdravé subjekty BCG za účelem sledování DTH a následné odpovědi na léčbu protilátkami. Studie bude randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a jedna vzestupná dávka. Kromě hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bude studie zkoumat mechanismy působení a klinické koncové body. Dokončení se plánuje do února 2018.[8]The smluvní výzkumná organizace práce s GSK je PAREXEL, která studii provede na svém místě v Nemocnice Northwick Park v Londýně. Tato zkušební verze začala nábor počátkem roku 2015.

Reference

  1. ^ „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2015-05-01. Citováno 2015-04-28.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  2. ^ WO přihláška 2008132601, Frédéric Triebel, „Cytotoxická anti-LAG-3 monoklonální protilátka a její použití při léčbě nebo prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a autoimunitního onemocnění“, publikováno 11. 6. 2008, přidělené Immutepu 
  3. ^ „Immutep a GlaxoSmithKline podepisují licenční smlouvu pro IMP731, novou terapeutickou protilátku pro léčbu autoimunitních onemocnění“ (PDF). Immutep. 6. ledna 2011. Archivovány od originál (PDF) dne 6. listopadu 2014. Citováno 1. července 2015.
  4. ^ WO přihláška 2014140180 „Paul Hamblin,„ Anti-lag-3 binding protein “, publikováno 18. 9. 2014, přiděleno GSK 
  5. ^ http://www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1292.php
  6. ^ Haudebourg T, Dugast A, Coulon F, Usal C, Triebel F, Vanhove B (15. prosince 2007). „Vyčerpání pozitivních buněk LAG-3 v srdečním aloštěpu odhaluje jejich roli v odmítnutí a toleranci“. Transplantace. 84 (11): 1500–6. doi:10.1097 / 01.tp.0000282865.84743.9c. PMID  18091527.
  7. ^ Poirier N, Haudebourg T, Brignone C, Dilek N, Hervouet J, Minault D, Coulon F, de Silly RV, Triebel F, Blancho G, Vanhove B (květen 2011). „Protilátkami zprostředkovaná deplece T-lymfocytů aktivovaných genem 3 (LAG-3 (+)) aktivovaným lymfocyty brání hypersenzitivitě opožděného typu u subhumánních primátů.“. Clin Exp Immunol. 164 (2): 265–74. doi:10.1111 / j.1365-2249.2011.04329.x. PMC  3087919. PMID  21352204.
  8. ^ A b „První v lidské studii k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky intravenózní (IV) dávky GSK2831781 u zdravých dobrovolníků a pacientů s ložiskovou psoriázou - plný text - ClinicalTrials.gov“. clintrials.gov.