GNMT - GNMT

Tento článek je o enzymu. Systém strojového překladu viz GNMT (překlad).
GNMT
Protein GNMT PDB 1bhj.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGNMT, HEL-S-182mP, glycin-N-methyltransferáza
Externí IDOMIM: 606628 MGI: 1202304 HomoloGene: 7741 Genové karty: GNMT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for GNMT
Genomic location for GNMT
Kapela6p21.1Start42,960,754 bp[1]
Konec42,963,880 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GNMT 210328 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

27232

14711

Ensembl

ENSG00000124713

ENSMUSG00000002769

UniProt

Q14749

Q9QXF8

RefSeq (mRNA)

NM_018960
NM_001318865

NM_010321
NM_001364890

RefSeq (protein)

NP_001305794
NP_061833

NP_034451
NP_001351819

Místo (UCSC)Chr 6: 42,96 - 42,96 MbChr 17: 46,73 - 46,73 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Glycin N-methyltransferáza je enzym že u lidí je kódován GNMT gen.[5][6][7]

Objev

Enzym poprvé popsali Blumenstein a Williams (1960) v játrech morčat.[8] Tento enzym byl však Kerrem purifikován až v roce 1972 v králičích játrech.[9] V roce 1984 Cook a Wagner prokázali, že jaterní cytosolický folát vázající protein je identický s GNMT.[10] Lidský gen GMNT byl klonován v roce 2000 Chenem a spolupracovníky.[6]

Distribuce tkání

GNMT je hojný enzym v jaterním cytosolu a skládá se z 0,9% až 3% rozpustného proteinu přítomného v játrech.[11] Kromě jater byla aktivita GNMT nalezena v řadě dalších tkání, včetně pankreatu a ledvin.[9] GNMT je nejhojnější v peri-portální oblasti jater a exokrinní tkáně pankreatu.[11] GNMT proteiny umístěné v tkáních, které jsou aktivně sekreovány, jako jsou proximální tubuly ledvin, submaxilární žlázy a střevní sliznice.[11] GNMT je také exprimován v různých neuronech přítomných v mozkové kůře, hipokampu, substantia nigra a mozečku.[12] Přítomnost GNMT v těchto buňkách naznačuje, že tento enzym může hrát roli v sekreci.

Struktura

Vlastnosti proteinu GNMT od králíků, potkanů ​​a lidí, ať už purifikovaných z jater / pankreatu, nebo exprimovaných v Escherichia coli, byly dobře charakterizovány. Všechny GNMT mají velmi podobné molekulární a kinetické vlastnosti.[11][13][14][15][16] Srovnání cDNA a proteinových sekvencí lidských, králičích, prasečích a krysích GNMT ukazuje podobnosti více než 84% na úrovni nukleotidů a přibližně 90% na úrovni aminokyselin. Všechny GNMT jsou tetramery 130 kDa skládající se ze čtyř identických podjednotek, z nichž každá má Mr 32 kDa.[15] Struktura rekombinantních krysích, myších a lidských GNMT byla vyřešena.[17][18] Čtyři téměř sférické podjednotky jsou uspořádány tak, aby vytvořily plochý a čtvercový tetramer s velkým otvorem ve středu. Aktivní místa jsou umístěna v nejbližším středu každé podjednotky.

Funkce

Glycin N-methyltransferáza katalyzuje syntézu N-methylglycinu (sarkosin ) z glycinu za použití S-adenosylmethioninu (SAM) (AdoMet) jako methyl dárce. GNMT působí jako enzym k regulaci poměru S-adenosylmethioninu (SAM) k S-adenosylhomocysteinu (SAH) (AdoHcy)[19] a podílí se na detoxikační cestě v jaterních buňkách.[7] GNMT soutěží s tRNA methyltransferázami o SAM a produkt, S-adenosylhomocystein (SAH), je silným inhibitorem tRNA methyltransferáz a relativně slabým inhibitorem GNMT.[9] GNMT reguluje relativní úrovně SAM a SAH. Vzhledem k tomu, že SAM je donorem methylu téměř pro všechny buněčné methylační reakce.[19] GNMT je proto pravděpodobné, že bude regulovat buněčnou methylační kapacitu.[19][20] Endogenní ligand GNMT, 5-methyltetrahydropteroylpentaglutamát (5-CH3-H4PteGIu5) je silným inhibitorem tohoto enzymu.[21] Bylo tedy navrženo GNMT, aby spojilo de novo syntézu methylových skupin s poměrem SAM k SAH, což zase slouží jako most mezi methioninem a metabolismem jednoho uhlíku.[19][21]

Kromě aktivity methyltransferázy se 4S polycyklický aromatický uhlovodík (PAH) vázající protein a GNMT jsou jeden a stejný protein.[22] Katalytické místo připomíná molekulární koš, na rozdíl od většiny ostatních methyltransferáz závislých na SAM,[17] což tedy naznačuje, že GNMT může být schopen zachytit neidentifikované chemikálie jako součást procesu detoxikace. Proto bylo navrženo, že GNMT je protein s různou funkčností.[23]

Klinický význam

Ukázalo se, že GNMT detoxikuje některé karcinogeny v životním prostředí, jako je polyaromatické uhlovodíky a aflatoxin.[24]

Existuje stále více důkazů, které podporují zapojení nedostatku GNMT do karcinogeneze jater.[25]

Induktor

The glykosid přírodní produkt 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-d-glukopyranosid (PGG) izolovaný z Paeonia lactiflora, asijská květinová rostlina, indukuje GNMT mRNA a proteinová exprese v Hu7 buňky lidského hepatomu.[26]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000124713 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002769 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Chen YM, Shiu JY, Tzeng SJ, Shih LS, Chen YJ, Lui WY, Chen PH (březen 1998). "Charakterizace exprese genu pro glycin-N-methyltransferázu v lidském hepatocelulárním karcinomu". International Journal of Cancer. 75 (5): 787–93. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(19980302) 75: 5 <787 :: AID-IJC20> 3.0.CO; 2-2. PMID  9495250.
  6. ^ A b Chen YM, Chen LY, Wong FH, Lee CM, Chang TJ, Yang-Feng TL (květen 2000). "Genomická struktura, exprese a chromozomální lokalizace genu pro lidskou glycin N-methyltransferázu". Genomika. 66 (1): 43–7. doi:10,1006 / geno.2000.6188. PMID  10843803.
  7. ^ A b „Entrez Gene: GNMT glycin N-methyltransferase“.
  8. ^ Blumenstein J, Williams GR (září 1960). "Enzymatická N-methylace glycinu". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 3 (3): 259–263. doi:10.1016 / 0006-291X (60) 90235-7.
  9. ^ A b C Kerr SJ, Borek E (1972). "Methyltransferázy tRNA". Pokroky v enzymologii a souvisejících oblastech molekulární biologie. Pokroky v enzymologii a souvisejících oblastech molekulární biologie. 36. s. 1–27. doi:10.1002 / 9780470122815.ch1. ISBN  9780470122815. PMID  4563428.
  10. ^ Cook RJ, Wagner C (1984). „Glycin-N-methyltransferáza je protein vázající folát cytosolu jater potkana“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 81 (12): 3631–4. Bibcode:1984PNAS ... 81.3631C. doi:10.1073 / pnas.81.12.3631. PMC  345272. PMID  6587377.
  11. ^ A b C d Yeo EJ, Wagner C (1994). „Distribuce tkáně glycinu N-methyltransferázy, hlavního proteinu jater vázajícího folát“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (1): 210–4. Bibcode:1994PNAS ... 91..210Y. doi:10.1073 / pnas.91.1.210. PMC  42916. PMID  8278367.
  12. ^ Yang CP, Wang HA, Tsai TH, Fan A, Hsu CL, Chen CJ, Hong CJ, Chen YM (srpen 2012). "Charakterizace neuropsychologického fenotypu myší s glycin N-methyltransferázou / / - a hodnocení jeho odpovědí na léčbu klozapinem a sarkosinem". Evropská neuropsychofarmakologie. 22 (8): 596–606. doi:10.1016 / j.euroneuro.2011.12.007. PMID  22264868. S2CID  11604802.
  13. ^ Heady JE, Kerr SJ (1973). "Čištění a charakterizace glycin N-methyltransferázy". The Journal of Biological Chemistry. 248 (1): 69–72. PMID  4692843.
  14. ^ Ogawa H, Fujioka M (1982). „Čištění a vlastnosti glycinu N-methyltransferázy z potkaních jater“. The Journal of Biological Chemistry. 257 (7): 3447–52. PMID  6801046.
  15. ^ A b Ogawa H, Gomi T, Fujioka M (1993). "Savčí glycin N-methyltransferázy. Srovnávací kinetické a strukturní vlastnosti enzymů z lidských, potkaních, králičích a prasečích jater." Srovnávací biochemie a fyziologie. B, Srovnávací biochemie. 106 (3): 601–11. doi:10.1016 / 0305-0491 (93) 90137-t. PMID  8281755.
  16. ^ Yeo EJ, Wagner C (1992). "Čištění a vlastnosti pankreatického glycinu N-methyltransferázy". The Journal of Biological Chemistry. 267 (34): 24669–74. PMID  1332963.
  17. ^ A b Fu Z, Hu Y, Konishi K, Takata Y, Ogawa H, Gomi T, Fujioka M, Takusagawa F (1996). "Krystalová struktura glycinu N-methyltransferázy z potkaních jater". Biochemie. 35 (37): 11985–93. doi:10.1021 / bi961068n. PMID  8810903.
  18. ^ Pakhomova S, Luka Z, Grohmann S, Wagner C, Nováček ME (2004). „Glycin-N-methyltransferázy: srovnání krystalových struktur a kinetických vlastností rekombinantních lidských, myších a potkaních enzymů“. Proteiny. 57 (2): 331–7. doi:10.1002 / prot.20209. PMID  15340920. S2CID  26065465.
  19. ^ A b C d Luka Z, Mudd SH, Wagner C (2009). "Glycin N-methyltransferáza a regulace hladin S-adenosylmethioninu". The Journal of Biological Chemistry. 284 (34): 22507–11. doi:10.1074 / jbc.R109.019273. PMC  2755656. PMID  19483083.
  20. ^ McCabe DC, Caudill MA (2005). „Methylace DNA, umlčení genomu a vazby na výživu a rakovinu“. Recenze výživy. 63 (6 Pt 1): 183–95. doi:10.1111 / j.1753-4887.2005.tb00136.x. PMID  16028562.
  21. ^ A b Wagner C, Briggs WT, Cook RJ (1985). „Inhibice aktivity glycinu N-methyltransferázy deriváty kyseliny listové: důsledky pro regulaci metabolismu methylové skupiny“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 127 (3): 746–52. doi:10.1016 / s0006-291x (85) 80006-1. PMID  3838667.
  22. ^ Raha A, Wagner C, MacDonald RG, Bresnick E (1994). „Cytosolický 4S polycyklický aromatický uhlovodíkový protein vázající na játra potkanů ​​je glycin-N-methyltransferáza.“ The Journal of Biological Chemistry. 269 (8): 5750–6. PMID  8119914.
  23. ^ Bhat R, Bresnick E (srpen 1997). „Glycin-N-methyltransferáza je příkladem funkční rozmanitosti. Role jako polycyklický aromatický uhlovodíkový receptor“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (34): 21221–6. doi:10.1074 / jbc.272.34.21221. PMID  9261130.
  24. ^ Yen CH, Lin YT, Chen HL, Chen SY, Chen YM (leden 2013). „Multifunkční role GNMT v toxikologii a rakovině“. Toxikologie a aplikovaná farmakologie. 266 (1): 67–75. doi:10.1016 / j.taap.2012.11.003. PMID  23147572.
  25. ^ Barić I (2009). "Zděděné poruchy při přeměně methioninu na homocystein". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (4): 459–71. doi:10.1007 / s10545-009-1146-4. PMID  19585268. S2CID  8659319.
  26. ^ Kant R, Yen CH, Lu CK, Lin YC, Li JH, Chen YM (květen 2016). „Identifikace 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-d-glukopyranosidu jako látky zvyšující glycin N-methyltransferázu pomocí vysoce výkonného screeningu přírodních produktů inhibuje hepatocelulární karcinom“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (5): 669. doi:10,3390 / ijms17050669. PMC  4881495. PMID  27153064.

Další čtení