Hypotéza eutheriánského fetoembryonického obranného systému (eu-FEDS) - Eutherian fetoembryonic defense system (eu-FEDS) hypothesis

The Eutherianský fetoembryonický obranný systém (EU-FEDS) je hypotetický model popisující metodu, pomocí které jsou imunitní systémy schopné rozpoznat další stavy příbuznosti, jako jsou „vlastní druhy“, jaké lze pozorovat u matek imunitní tolerance v těhotenství. Model zahrnuje popis navrhovaného signálního mechanismu a několik navržených příkladů využití této signalizace v chorobných stavech.

Pozadí

Koncept imunita odkazuje na schopnost organismu reagovat na různé cizí vniknutí (jak se vyskytuje v infekce ). Základním požadavkem v takovém systému je schopnost vyhnout se sebepoškozování prostřednictvím mechanismu rozpoznávání „já“. V klasické imunitě několik typů molekul označuje vlastní buňky organismu jako „vlastní“. Buňky označené tímto způsobem jsou tolerovány a nepoškozeny různými obrannými mechanismy používanými k ochraně před infekcí. Dysregulace tohoto systému je zodpovědná za několik typů chorobných stavů známých společně jako autoimunitní poruchy.

Termín Eutheria je taxon popisující placentární organismy, jako jsou savci. Sesterskou skupinou Eutherie je Metatheria, která zahrnuje vačnatce a jejich zaniklé příbuzné.

Termín eU-FEDS byl poprvé popsán v roce 1997 Garym F. Clarkem a kol.[1] jako "lidský fetoembryonický obranný systém" a později přejmenován tak, aby platil v širším smyslu pro všechny členy EU taxon Eutheria. V roce 1949 Frank Burnet a později v roce 1953 Peter Medawar, poznamenal, že vyvíjející se plod byl ve skutečnosti podobný transplantovanému „cizímu“ orgánu, protože otec přispěl k jeho genom.[2] V roce 1960 byly Medawar a Burnet oceněny Nobelova cena částečně za jejich rané příspěvky a objevy související s pochopením nutnosti rozvoje tolerance k vyvíjejícímu se eutherianu. Nyní je zřejmé, že lidský plod je tolerován jeho rodnou matkou, i když zcela nesouvisí. Tato pozorování byla učiněna po zavedení moderních technologií asistované reprodukce zahrnujících nesouvisející dárcovská vajíčka a používání in vitro hnojení (IVF ).[3] Samotná hypotéza eu-FEDS byla navržena k přesnému popisu imunologické mechanismy, které zprostředkovávají ochranu vyvíjejícího se eutheriánského plodu před imunitními odpověďmi jeho matky.

Hypotéza

Základním předpokladem hypotézy eu-FEDS je, že je spojen jak s rozpustným, tak s buněčným povrchem glykoproteiny, přítomný v reprodukčním systému a vyjádřený dne gamety potlačují jakékoli potenciální imunitní odpovědi a inhibují odmítnutí plodu.[1] Tento model eu-FEDS dále naznačuje uhlohydrát sekvence (oligosacharidy ) jsou kovalentně spojeny s těmito imunosupresivními glykoproteiny a působí jako „funkční skupiny“, které potlačují imunitní odpověď. Mezi hlavní děložní a fetální glykoproteiny, které jsou asociovány s modelem eu-FEDS u člověka, patří alfa-fetoprotein, CA125 a glykodelin-A (také známý jako placentární protein 14 (PP14)).

Normálně je nízká hladina těchto glykoproteinů detekována u matky sérum v raných fázích roku 2006 těhotenství. Ukazuje se, že účinky těchto glykoproteinů asociovaných s eu-FEDS se projevují pouze během implantace a velmi raného vývoje embrya. U lidí exprese takových glykoproteinů ke konci prvního trimestru výrazně klesá. Proto jsou cílenější mechanismy potlačení imunity (například exprese enzymu) indoleamin dioxygenáza (IDO)) jsou pravděpodobně použity plodem v následujících fázích vývoje. Jedním z možných důvodů pro včasnou deaktivaci systému je to, že: imunosupresivní účinek těchto glykoproteinů může být tak úplný, že jejich pokračující únik do oběhový systém by mohlo vést ke globálnímu potlačení imunitní odpovědi matky, což by ohrozilo schopnost matky nést plod k termínu.

Důsledky hypotézy

Člověk spermie a vejce také chybí molekuly pro imunitní rozpoznání „já“.[4] Tyto imunitní markery jsou také známé jako hlavní komplex histokompatibility (MHC) antigeny nebo konkrétněji u lidí jako lidské leukocytové antigeny (HLA)).[5][6] Hlavní otázkou tedy je, jak jsou lidské gamety rozpoznávány imunitními efektorovými buňkami. Konkrétně jejich nedostatek rozpoznávacích markerů MHC by měl spustit imunitní systém, což by mělo za následek lýzu jak spermií, tak vajíček leukocyty známý jako přírodní zabiják, nebo NK buňky. Tyto buňky cílí a zabíjejí další buňky bez těchto MHC markerů, což je koncept známý jako „chybějící já“.[7] Jednou zřetelnou možností je, že spermie a vejce jsou rozpoznávány prostřednictvím oligosacharidů exprimovaných na jejich površích. Například lidské gamety jsou pokryty sacharidovými sekvencemi, které se podílejí na potlačení reakcí zprostředkovaných NK buňkami.[8]

Jeden z hlavních důsledky hypotézy eu-FEDS je, že přetrvávající patogeny a agresivní nádor Buňky jsou schopny napodobovat nebo získávat stejné sacharidové funkční skupiny používané k potlačení jakékoli imunitní odpovědi, která by mohla interferovat s reprodukčním imperativem, což jim umožňuje podobně odolávat lidské imunitní odpovědi.[9] Mezi tyto patogeny patří HIV-1, helminthický paraziti jako schistosomy, a Helicobacter pylori bakterie, která způsobuje žaludeční vředy.

Existuje několik pozoruhodných příkladů této mimikry nebo získání stejných sacharidových sekvencí zahrnutých v tomto ochranném systému patogeny a agresivními nádorovými buňkami. Hlavní sacharidová sekvence spojená s glykodelinem-A také hojně pokrývá povrch schistosomů.[10] Profil hlavních oligosacharidů navázaných na CA125 a hlavní povrchový glykoprotein HIV-1 (gp120 ) téměř dokonale překrývají.[11] Trvalejší patogeny spojené s modelem eu-FEDS lze identifikovat jako hmotnostní spektrometrie metody sekvenování oligosacharidů se stávají citlivějšími.

Další experimentální modely

Bylo vyvinuto několik dalších modelů, které se snaží vyřešit tento hypotetický systém imunitní tolerance, včetně vyčerpání tryptofan prostřednictvím enzymu indoleamin dioxygenázy (IDO)[12] a označena exprese neklasické molekuly MHC třídy I. HLA-G.[13] Genetická delece IDO u samic myší však nevede k odmítnutí jejich cizích plodových potomků,[14] což naznačuje, že v děloze během těhotenství existuje nadbytečný systém pro potlačení imunitní odpovědi matky. Kromě toho HLA-G exprimuje oligosacharidy, které se velmi liší od těch, které jsou spojeny s jinými molekulami HLA třídy I,[15][16] existuje tedy možnost, že HLA-G na fetomaternálním rozhraní sama využívá své neobvyklé sacharidové sekvence jako funkční skupiny k potlačení imunitní odpovědi matky.

Viz také

Reference

  1. ^ A b Clark, G. F .; Dell, A .; Morris, H. R .; Patankar, M. S .; Easton, R. L. (2001). „Systém rozpoznávání druhů: nový důsledek hypotézy fetoembryonického obranného systému člověka“. Buňky Tkáňové orgány. 168 (1–2): 113–21. doi:10.1159/000016812. PMID  11114593.
  2. ^ Medawar, P. (1953). „Některé imunologické a endokrinologické problémy vyvolané vývojem viviparity u obratlovců“. Symp. Soc. Exp. Biol. VII: 320–338.
  3. ^ Leeton, J .; Trounson, A .; Wood, C. (1984). "Využití dárcovských vajíček a embryí při řízení lidské neplodnosti". Aust. N. Z. J. Obstet. Gynacol. 24 (4): 265–70. doi:10.1111 / j.1479-828X.1984.tb01508.x. PMID  6398696.
  4. ^ Hutter, H .; Dohr, G. (1998). "HLA exprese na nezralých a zralých lidských zárodečných buňkách". J. Reprod. Immunol. 38 (2): 101–22. doi:10.1016 / S0165-0378 (98) 00032-1. PMID  9730286.
  5. ^ Burnet, F. M. (1960). „Imunologické uznání sebe sama“. Věda. 133: 307–311. doi:10.1126 / science.133.3449.307. PMID  13689158.
  6. ^ Desoye, G .; Dohr, G. A .; Ziegler, A. (1991). "Exprese lidských hlavních histokompatibilních (MHC) antigenů na zárodečných buňkách a časných preimplantačních embryích". Laboratoř. Investovat. 64 (3): 306–12. PMID  2002651.
  7. ^ Ljunggren, H. G .; Karre, K. (1990). „Při hledání„ chybějícího já “? MHC molekul třídy I a rozpoznávání NK buněk“. Immunol. Dnes. 11 (7): 237–244. doi:10.1016 / 0167-5699 (90) 90097-S. PMID  2201309.
  8. ^ Patankar, M. S .; Ozgur, K .; Oehninger, S .; Dell, A .; Morris, H .; Seppala, M .; Clark, G. F. (1997). "Exprese glykanů spojená s přirozenou inhibicí zabíječských buněk na lidské zona pellucida". Mol. Hučení. Reprod. 3 (6): 501–5. doi:10,1093 / mol / 3,6,501. PMID  9239739.
  9. ^ Clark, G. F .; Dell, A .; Morris, H. R .; Patankar, M .; Oehninger, S .; Seppala, M. (1997). „Pohled na AIDS z glykobiologické perspektivy: potenciální vazby na hypotézu lidského fetoembryonického obranného systému“. Mol. Hučení. Reprod. 3 (1): 5–13. doi:10.1093 / mol / 3.1.5. PMID  9239703.
  10. ^ Dell, A .; Morris, H. R .; Easton, R. L .; Panico, M .; Patankar, M .; Oehniger, S .; Koistinen, R .; Koistinen, H .; Seppala, M .; et al. (1995). „Strukturní analýza oligosacharidů odvozených od glykodelinu, lidského glykoproteinu se silnými imunosupresivními a antikoncepčními aktivitami“. J. Biol. Chem. 270 (41): 24116–26. doi:10.1074 / jbc.270.41.24116. PMID  7592613.
  11. ^ Wong, N. K.; Easton, R. L .; Panico, M .; Sutton-Smith, M .; Morrison, J. C .; Lattanzio, F. A .; Morris, H. R .; Clark, G. F .; Dell, A .; et al. (2003). "Charakterizace oligosacharidů asociovaných s markerem tumoru lidského vaječníku CA125". J. Biol. Chem. 278 (31): 28619–28634. doi:10,1074 / jbc.M302741200. PMID  12734200.
  12. ^ Munn, D. H .; Zhou, M .; Attwood, J. T .; Bondarev, I .; Conway, S. J .; Marshall, B .; Brown, C .; Mellor, A. L. (1998). "Prevence alogenního odmítnutí plodu katabolismem tryptofanu". Věda. 281 (5380): 1191–3. doi:10.1126 / science.281.5380.1191. PMID  9712583.
  13. ^ Hunt, J. S. (2006). „Cizinec v cizí zemi“. Immunol. Rev. 213: 36–47. doi:10.1111 / j.1600-065X.2006.00436.x. PMC  1637092. PMID  16972895.
  14. ^ Baban, B .; Chandler, P .; McCool, D .; Marshall, B .; Munn, D. H .; Mellor, A. L. (2004). „Exprese 2,3-dioxygenázy indoleaminu je omezena na obrovské buňky trofoblastu plodu během myší gestace a je specifická pro mateřský genom.“ J. Reprod. Immunol. 61 (2): 67–77. doi:10.1016 / j.jri.2003.11.003. PMID  15063630.
  15. ^ McMaster, M .; Zhou, Y .; Kratší, S .; Kapasi, K .; Geraghty, D .; Lim, K. H .; Fisher, S. (1998). „HLA-G izoformy produkované placentárními cytotrofoblasty a nalezené v plodové vodě jsou způsobeny neobvyklou glykosylací“. J. Immunol. 160 (12): 5922–8. PMID  9637505.
  16. ^ Barber, L. D .; Patel, T. P .; Percival, L .; Gumperz, J. E .; Lanier, L. L .; Phillips, J. H .; Bigge, J. C .; Wormwald, M. R.; Parekh, R. B .; et al. (1996). "Neobvyklá uniformita N-vázaných oligosacharidů HLA-A, -B a -C glykoproteinů". J. Immunol. 156 (9): 3275–84. PMID  8617950.