ETFA - ETFA
Člověk ETFA gen kóduje Flavoprotein s elektronovým přenosem, alfa podjednotka, také známý jako ETF-α.[5] Spolu s elektronovým přenosem-flavoproteinem, beta podjednotkou, kódovanou 'ETFB ' gen, tvoří heterodimerníFlavoprotein pro přenos elektronů (ETF). Nativní protein ETF obsahuje jednu molekulu FAD a jednu molekulu AMP.[6][7]
První zprávy o proteinu ETF byly založeny na ETF izolovaném z prasečích jater.[8]Prasečí a lidský ETF přenáší elektrony z mitochondriální matrice flavoenzymy na elektronový přenos flavoprotein-ubichinon oxidoreduktáza (ETF-QO ) zakódováno ETFDH gen. ETF-QO následně přenáší elektrony prostřednictvím ubichinon na komplex III v dýchací řetězec.[9] Jsou zapojeny flavoenzymy, které přenášejí elektrony na ETF mastné kyseliny beta oxidace, aminokyselina katabolismus, cholin metabolismus a speciální metabolické cesty. Vady jedné z podjednotek ETF nebo ETFDH způsobují více acyl CoA dehydrogenáza nedostatek (OMIM # 231680),[10] dříve volal glutarová acidémie typu II. MADD je charakterizován vylučováním řady substrátů předřazených flavoenzyů, např. kyseliny glutarové, mléčné, ethylmalonové, máselné, isomáselné, 2-methyl-máselné a isovalerové.[5]
Evoluční vztahy
ETF je evolučně starodávný protein s ortology, který se vyskytuje ve všech královstvích života. [11] ETF jsou seskupeny do 3 podskupin, I, II a III. Nejlépe studovanou skupinou jsou ETF skupiny I, které jsou v eukaryotických buňkách lokalizovány v prostoru mitochondriální matice. Skupina I ETF přenáší elektrony mezi flavoenzymy. ETF skupiny II mohou také přijímat elektrony z ferredoxinu nebo NADH.[12]
Gen, exprese a subcelulární lokalizace
Gen lidského ETFA kódující alfa podjednotku ETF (ETF-a) je lokalizován na chromozomu 15 (15q24.2-q24.3). Skládá se z 12 exonů. O jeho promotoru a regulaci transkripce je známo jen málo. Globální analýzy exprese ukazují, že je ve většině tkání exprimován na podstatné úrovni (PROTEOMICXS DB ). ETF-a je překládán jako prekurzorový protein s N-koncovou mitochondriální směrovací sekvencí. [13] Je posttranslačně importován do prostoru mitochondriální matice, kde je sekvence cílení odříznuta.
Posttranslační úpravy a regulace
Acetylace a sukcinylace lysinových zbytků a fosforylace serinových a threoninových zbytků v ETF-α byly hlášeny v hmotnostních spektrometrických analýzách posttranslačních modifikací P13804. Regulační faktor 1 pro přenos elektronů flavoprotein 1 (ETFRF1) byl identifikován jako protein, který se specificky váže na ETF, a bylo naznačeno, že tato interakce inaktivuje ETF vytěsněním FAD.[14]
Struktura a interakce s redox partnery
Jak bylo poprvé ukázáno pro prasečí ETF, jeden řetězec ETF-a se sestavuje s jedním řetězcem ETF-p a jednou molekulou FAD a AMP k dimernímu nativnímu enzymu. [15][16][17][18] Krystalová struktura lidského ETF byla uvedena v roce 1996.[19] To ukázalo, že ETF se skládá ze tří odlišných domén (I, II a III). FAD je vázán v rozštěpu mezi dvěma podjednotkami a interaguje hlavně s C-terminální částí ETF-α. AMP je pohřben v doméně III. Byla stanovena krystalická struktura komplexu jednoho z jeho interaktorů, acyl-CoA dehydrogenázy se středním řetězcem (MCAD; název genu ACADM).[20][21] (toogood 2004 + 2007). To identifikovalo takzvanou rozpoznávací smyčku tvořenou ETF-β, která kotví ETF na jedné podjednotce homotetramerického enzymu MCAD. Tato interakce spouští konformační změny a vysoce mobilní redox aktivní FAD doména ETF se houpá do FAD domény sousední podjednotky MCAD tetrameru, čímž se tyto dvě FAD molekuly dostávají do těsného kontaktu pro přenos elektronů elektronů.
Molekulární funkce
Lidský ETF přijímá elektrony z nejméně 14 flavoenzymů a přenáší je na ETF-ubichinon oxidoreduktázy (ETF: QO) ve vnitřní mitochondriální membráně. ETF: QO je následně předává ubichinonu, odkud vstupují do dýchacího řetězce v komplexu III. [22] Většina flavoenzymů přenášejících elektrony na ETF se účastní oxidace mastných kyselin, katabolismu aminokyselin a metabolismu cholinu. ETF a ETF: QO tedy představují důležitý uzel pro přenos elektronů z různých redoxních reakcí a jejich přivádění do dýchacího řetězce pro výrobu energie.
Genetické nedostatky a molekulární patogeneze
Škodlivé mutace v genech ETFA a ETFB kódujících ETF nebo v genu ETFDH kódujících ETF: QO jsou spojeny s mnohočetným nedostatkem acyl-CoA dehydrogenázy (MADD; OMIM # 231680; dříve nazývaná glutarová acidurie typu II).[23] Biochemicky je MADD charakterizována zvýšenými hladinami řady karnitinových konjugátů substrátů různých partnerských dehydrogenáz hubu ETF / ETF: QO, např. kyseliny glutarové, mléčné, ethylmalonové, máselné, isomáselné, 2-methyl-máselné a isovalerové. [5] Akumulace substrátů a derivátů upstream dehydrogenáz a nedostatek energie nalačno způsobují klinický fenotyp. Nejčastěji v závislosti na závažnosti mutace je onemocnění rozděleno do tří podskupin: typ I (neonatální nástup s vrozenými anomáliemi), typ II (neonatální nástup bez vrozených anomálií) a typ III (pozdní nástup). Léčba nemoci neexistuje a léčba využívá dietu omezující příjem bílkovin a tuků, vyhýbání se dlouhodobému hladovění, obojí ke zmírnění průtoku partnerskými dehydrogenázami. Navíc doplnění riboflavinu, prekurzoru FAD kofaktoru, může stabilizovat mutantní varianty ETF a ETF: QO s určitými missense mutacemi.[24][25]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000140374 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032314 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b "Entrez Gene: ETFA elektronový přenos-flavoprotein, alfa polypeptid (kyselina glutarová acidurie II)".
- ^ Sato K, Nishina Y, Shiga K (srpen 1993). „Flavoprotein přenášející elektrony má kromě vazebného místa FAD také vazebné místo pro AMP“. Journal of Biochemistry. 114 (2): 215–22. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157. PMID 8262902.
- ^ Husain M, Steenkamp DJ (únor 1983). „Flavoprotein s přenosem elektronů z mitochondrií prasečích jater. Jednoduché čištění a přehodnocení některých molekulárních vlastností.“. The Biochemical Journal. 209 (2): 541–5. doi:10.1042 / bj2090541. PMC 1154123. PMID 6847633.
- ^ Crane FL, Beinert H (září 1954). „Souvislost mezi mastnou acyl-CoA dehydrogenázou a cytochromem C: nový flavinový enzym“. Journal of the American Chemical Society. 76 (17): 4491. doi:10.1021 / ja01646a076.
- ^ Ruzicka FJ, Beinert H (prosinec 1977). „Nový flavoprotein obsahující železo a síru v dýchacím řetězci. Složka beta oxidační dráhy mastných kyselin“. The Journal of Biological Chemistry. 252 (23): 8440–5. PMID 925004.
- ^ „OMIM Entry - # 231680 - VÍCENÁSOBOVÁ DEFICIENCE ACYL-CoA DEHYDROGENASE; MADD“. www.omim.org.
- ^ Toogood HS, Leys D, Scrutton NS (listopad 2007). „Funkce řízení dynamiky: nové poznatky z flavoproteinů přenášejících elektrony a partnerských komplexů“. FEBS Journal. 274 (21): 5481–504. doi:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID 17941859.
- ^ Toogood HS, Leys D, Scrutton NS (listopad 2007). „Funkce řízení dynamiky: nové poznatky z flavoproteinů přenášejících elektrony a partnerských komplexů“. FEBS Journal. 274 (21): 5481–504. doi:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID 17941859.
- ^ Ikeda Y, Keese SM, Tanaka K (říjen 1986). „Biosyntéza flavoproteinu s elektronovým přenosem v bezbuněčném systému a v kultivovaných lidských fibroblastech. Porucha syntézy alfa podjednotky je primární lézí v kyselině glutarové acidurii typu II.“. The Journal of Clinical Investigation. 78 (4): 997–1002. doi:10.1172 / JCI112691. PMC 423742. PMID 3760196.
- ^ Floyd BJ, Wilkerson EM, Veling MT, Minogue CE, Xia C, Beebe ET a kol. (Srpen 2016). „Mapování interakce mitochondriálních proteinů identifikuje regulátory funkce dýchacího řetězce“. Molekulární buňka. 63 (4): 621–632. doi:10.1016 / j.molcel.2016.06.033. PMC 4992456. PMID 27499296.
- ^ Hall CL, Kamin H (květen 1975). "Čištění a některé vlastnosti elektronového přenosu flavoproteinu a obecného mastného acyl koenzymu A dehydrogenázy z mitochondrií prasečích jater". The Journal of Biological Chemistry. 250 (9): 3476–86. PMID 1168197.
- ^ Gorelick RJ, Mizzer JP, Thorpe C (prosinec 1982). „Čištění a vlastnosti flavoproteinu přenášejícího elektrony z vepřové ledviny“. Biochemie. 21 (26): 6936–42. doi:10.1021 / bi00269a049. PMID 7159575.
- ^ Sato K, Nishina Y, Shiga K (srpen 1996). „In vitro refolding a rozvinutí podjednotek flavoproteinu přenášejícího elektrony: charakterizace skládacích meziproduktů a účinky FAD a AMP na skládací reakci“. Journal of Biochemistry. 120 (2): 276–85. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021410. PMID 8889811.
- ^ Sato K, Nishina Y, Shiga K (srpen 1993). „Flavoprotein přenášející elektrony má kromě vazebného místa FAD také vazebné místo pro AMP“. Journal of Biochemistry. 114 (2): 215–22. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a124157. PMID 8262902.
- ^ Roberts DL, Frerman FE, Kim JJ (prosinec 1996). "Trojrozměrná struktura lidského přenosu elektronů flavoproteinu na rozlišení 2,1-A". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (25): 14355–60. doi:10.1073 / pnas.93.25.14355. PMC 26136. PMID 8962055.
- ^ Toogood HS, van Thiel A, Basran J, Sutcliffe MJ, Scrutton NS, Leys D (červenec 2004). "Rozsáhlý pohyb domény a elektronový přenos v lidském elektronu přenášejícím flavoprotein.mediální řetězec Acyl-CoA dehydrogenázový komplex". The Journal of Biological Chemistry. 279 (31): 32904–12. doi:10,1074 / jbc.M404884200. PMID 15159392. S2CID 6901700.
- ^ Toogood HS, Leys D, Scrutton NS (listopad 2007). „Funkce řízení dynamiky: nové poznatky z flavoproteinů přenášejících elektrony a partnerských komplexů“. FEBS Journal. 274 (21): 5481–504. doi:10.1111 / j.1742-4658.2007.06107.x. PMID 17941859.
- ^ Ruzicka FJ, Beinert H (prosinec 1977). "Nový železo-sírový flavoprotein dýchacího řetězce. Složka beta oxidační dráhy mastných kyselin". The Journal of Biological Chemistry. 252 (23): 8440–5. PMID 925004.
- ^ Prasun P (1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). „Mnohočetný nedostatek acyl-CoA dehydrogenázy“. PMID 32550677. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ Henriques BJ, Olsen RK, Bross P, Gomes CM (2010). „Vznikající role riboflavinu při funkční záchraně mitochondriálních β-oxidačních flavoenzymů“. Současná léčivá chemie. 17 (32): 3842–54. doi:10.2174/092986710793205462. PMID 20858216.
- ^ Henriques BJ, Bross P, Gomes CM (listopad 2010). "Mutační hotspoty v elektronovém přenosu flavoproteinu jsou základem defektního skládání a funkce při deficitu více acyl-CoA dehydrogenázy" (PDF). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1802 (11): 1070–7. doi:10.1016 / j.bbadis.2010.07.015. PMID 20674745.
Další čtení
- Frerman FE (červen 1988). „Acyl-CoA dehydrogenázy, flavoprotein s elektronovým přenosem a flavoprotein dehydrogenáza s elektronovým přenosem“. Transakce s biochemickou společností. 16 (3): 416–8. doi:10.1042 / bst0160416. PMID 3053288.
- Freneaux E, Sheffield VC, Molin L, Shires A, Rhead WJ (listopad 1992). "Glutarová acidémie typu II. Heterogenita v toku beta-oxidace, syntéza polypeptidů a komplementární mutace DNA v alfa podjednotce elektronového přenosu flavoproteinu u osmi pacientů". The Journal of Clinical Investigation. 90 (5): 1679–86. doi:10.1172 / JCI116040. PMC 443224. PMID 1430199.
- Indo Y, Glassberg R, Yokota I, Tanaka K (září 1991). „Molekulární charakterizace variantní alfa-podjednotky flavoproteinu s elektronovým přenosem u tří pacientů s glutarovou acidemií typu II - a identifikace glycinové substituce za valin-157 v sekvenci prekurzoru, která u pacienta produkuje nestabilní zralý protein“. American Journal of Human Genetics. 49 (3): 575–80. PMC 1683153. PMID 1882842.
- Finocchiaro G, Ito M, Ikeda Y, Tanaka K (říjen 1988). „Molekulární klonování a nukleotidová sekvence cDNA kódující alfa-podjednotku lidského flavoproteinu pro přenos elektronů“. The Journal of Biological Chemistry. 263 (30): 15773–80. PMID 3170610.
- White RA, Dowler LL, Angeloni SV, Koeller DM (duben 1996). „Přiřazení Etfdh, Etfb a Etfa k chromozomům 3, 7 a 13: myší homology genů odpovědných za glutarovou acidemii typu II u člověka“. Genomika. 33 (1): 131–4. doi:10.1006 / geno.1996.0170. PMID 8617498.
- Roberts DL, Frerman FE, Kim JJ (prosinec 1996). "Trojrozměrná struktura lidského přenosu elektronů flavoproteinu na rozlišení 2,1-A". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (25): 14355–60. doi:10.1073 / pnas.93.25.14355. PMC 26136. PMID 8962055.
- Bross P, Pedersen P, Winter V, Nyholm M, Johansen BN, Olsen RK a kol. (Červen 1999). „Polymorfní varianta v alfa řetězci flavoproteinu lidského přenosu elektronů (alfa-T171) vykazuje sníženou tepelnou stabilitu a je nadměrně zastoupena u pacientů s deficitem acyl-CoA dehydrogenázy s velmi dlouhým řetězcem a mírným dětským projevem.“ Molekulární genetika a metabolismus. 67 (2): 138–47. doi:10,1006 / mgme.1999,2856. PMID 10356313.
- Jones M, Talfournier F, Bobrov A, Grossmann JG, Vekshin N, Sutcliffe MJ, Scrutton NS (březen 2002). "Přenos elektronů a konformační změna v komplexech trimethylamin dehydrogenázy a elektronů přenášejících flavoprotein". The Journal of Biological Chemistry. 277 (10): 8457–65. doi:10,1074 / jbc.M111105200. PMID 11756429.
- Olsen RK, Andresen BS, Christensen E, Bross P, Skovby F, Gregersen N (červenec 2003). „Jasný vztah mezi genotypem ETF / ETFDH a fenotypem u pacientů s mnohočetným deficitem dehydrogenace acyl-CoA“. Lidská mutace. 22 (1): 12–23. doi:10,1002 / humu.10226. PMID 12815589.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R a kol. (Leden 2006). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Schiff M, Froissart R, Olsen RK, Acquaviva C, Vianey-Saban C (červen 2006). "Nedostatek elektronového přenosu flavoproteinu: funkční a molekulární aspekty". Molekulární genetika a metabolismus. 88 (2): 153–8. doi:10.1016 / j.ymgme.2006.01.009. PMID 16510302.
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globální, in vivo a místně specifická dynamika fosforylace v signálních sítích“. Buňka. 127 (3): 635–48. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Chiong MA, Sim KG, Carpenter K, Rhead W, Ho G, Olsen RK, Christodoulou J (2007). „Přechodný deficit mnohočetné dehydrogenace acyl-CoA u novorozené ženy způsobený mateřským nedostatkem riboflavinu“. Molekulární genetika a metabolismus. 92 (1–2): 109–14. doi:10.1016 / j.ymgme.2007.06.017. PMID 17689999.
Tento článek o gen na lidský chromozom 15 je pahýl. Wikipedii můžete pomoci pomocí rozšiřovat to. |