Cytoskeletální léky - Cytoskeletal drugs

Cytoskeletální léky jsou malé molekuly, s nimiž interagují aktin nebo tubulin. Tyto léky mohou působit na cytoskeletální složky v buňce třemi hlavními způsoby. Některá cytoskeletální léčiva stabilizují složku cytoskeletu, jako je taxol, který stabilizuje mikrotubuly nebo Phalloidin který stabilizuje aktinová vlákna. Ostatní, jako např Cytochalasin D. váží se na aktinové monomery a brání jim v polymeraci na vlákna. Léky, jako je demekolcin, působí zesílením depolymerace již vytvořených vláken. Některá z těchto léčiv mají více účinků na cytoskelet, například Latrunculin jak předchází polymeraci aktinů, tak zvyšuje rychlost depolymerace. Léky zaměřené na mikrotubuly se obvykle nacházejí na klinice, kde se terapeuticky používají při léčbě některých forem rakoviny.[1] V důsledku nedostatečné specificity pro konkrétní typ aktinu (tj. Nelze rozlišovat mezi srdeční, hladkou, svalovou a cytoskeletální formou aktinu) vede použití těchto léků u zvířat k nepřijatelným účinkům mimo cíl. Navzdory tomu jsou sloučeniny zaměřené na aktiny stále užitečnými nástroji, které lze použít na buněčné úrovni k dalšímu porozumění fungování této složité části vnitřního aparátu buněk. Například, Phalloidin který byl konjugován s fluorescenční sondou, může být použit pro vizualizaci vláknitého aktinu ve fixních vzorcích.

Cytochalasin D a Latrunculin jsou považovány za toxiny, které byly vyvinuty určitými houbami a houbami, které oba podporují depolymerizaci vláken. Cytochalasin D je konkrétně fungální alkaloid, zatímco Latrunculin je toxin, který se vylučuje houbami. Ačkoli oba vedou k depolymerizaci, mají různé mechanismy. Cytochalasin D se váže na (+) konec F-aktinu a blokuje přidání podjednotek. Kontrastně se Latrunculin váže na G-aktin a izoluje jej, čímž mu brání v přidání na konec F-aktinu na konci vlákna. Po přidání živých buněk cytochalasin D a latrunculin rozloží aktinový cytoskelet a inhibují pohyby buněk, jako je pohyb.[2]

Jiné toxiny vylučované houbami, jako je jasplakinolid a phalloidin (falotoxiny), izolované z Amanita phalloides (houba „čepice smrti“[3]), kontrastuje s funkcí cytochalasinu D a latrunculinu. Jasplakinolid se váže na a stabilizuje aktinové dimery zvýšením tvorby jader[2] (jedna z prvních fází polymerace G-aktinu,[4]), a tím snížení kritické koncentrace nebo minimální koncentrace potřebné k vytvoření vláken.[5] Falloidin brání polymeraci vláken vazbou mezi podjednotkami F-aktinu a jejich vzájemným spojením. Přítomnost phalloidinu v buňce jej paralyzuje a buňku zabíjí.[2]

Falotoxiny byly izolovány z A. phalloides, druh hub, a podíleli se na smrtelných případech otravy houbami. Játra a ledviny lidí jsou nejčastěji postiženy požitím toxinu a mohou způsobit příznaky, jako je žloutenka a záchvaty, abychom jmenovali alespoň některé, což nakonec vede ke smrti. Lze izolovat tři třídy toxinů A. phalloides: amatoxiny, falotoxiny a virotoxiny. Tyto toxiny mohou způsobit smrt během 2-8 hodin. Podobně jako u falotoxinů virotoxiny interagují s aktinem a zabraňují depolymerizaci vláken. Nakonec tyto toxiny narušují funkce cytoskeletu a paralyzují náchylné buňky[3].

Rakovinová buňka, která byla fixována a obarvena phalloidinem k vizualizaci aktinového cytoskeletu.
Název drogyCílová cytoskeletální složkaÚčinekAplikace
Kolchicin[6]MikrotubuleZabraňuje polymeraciPoužívá se k léčbě dny
Cytochalasiny[7]ActinZabraňuje polymeraciŽádný
Demekolcin[8]MikrotubuleDepolymerizujeChemoterapie
Latrunculin[9]ActinZabraňte polymeraci, zvyšte depolymerizaciŽádný
Jasplakinolid[10][11]ActinZvyšuje polymeraciŽádný
Nokodazol[12]MikrotubuleZabraňuje polymeraciŽádný
Paclitaxel (taxol)[13]MikrotubuleStabilizuje mikrotubuly a tím předchází mitózeChemoterapie
Phalloidin[14]ActinStabilizuje vláknaŽádný
Swinholide[15]ActinSequestery aktinové dimeryŽádný
Vinblastin[1]MikrotubuleZabraňuje polymeraciChemoterapie
Rotenon[16]MikrotubuleZabraňuje polymeraciPesticid

Viz také

Reference

  1. ^ A b Jordan MA, Wilson L (duben 2004). "Mikrotubuly jako cíl protirakovinných léků". Recenze přírody. Rakovina. 4 (4): 253–65. doi:10.1038 / nrc1317. PMID  15057285.
  2. ^ A b C Lodish H (2016). Molekulární buněčná biologie. Macmillanovo učení. 791–792. ISBN  978-1-464-18745-2.
  3. ^ A b Garcia J, Costa VM, Carvalho A, Baptista P, de Pinho PG, de Lourdes Bastos M, Carvalho F (prosinec 2015). „Otrava muchomůrkou manmanitou: Mechanismy toxicity a léčba“. Potravinová a chemická toxikologie. 86: 41–55. doi:10.1016 / j.fct.2015.09.008. hdl:10198/17717. PMID  26375431.
  4. ^ Lodish H (2016). Molekulární buněčná biologie. Macmillanovo učení. p. 781. ISBN  978-1-464-18745-2.
  5. ^ Lodish H (2016). Molekulární buněčná biologie. Macmillianovo učení. p. 782. ISBN  978-1-464-18745-2.
  6. ^ Vandecandelaere A, Martin SR, Engelborghs Y (duben 1997). „Reakce mikrotubulů na přidání kolchicinu a tubulin-kolchicinu: vyhodnocení modelů interakce léčiv s mikrotubuly“. The Biochemical Journal. 323 (Pt 1) (Pt 1): 189–96. doi:10.1042 / bj3230189. PMC  1218294. PMID  9173881.
  7. ^ Cooper JA (říjen 1987). "Účinky cytochalasinu a phalloidinu na aktin" (PDF). The Journal of Cell Biology. 105 (4): 1473–8. doi:10.1083 / jcb.105.4.1473. PMC  2114638. PMID  3312229.
  8. ^ Jordan MA, Wilson L (duben 2004). "Mikrotubuly jako cíl protirakovinných léků". Recenze přírody. Rakovina. 4 (4): 253–65. doi:10.1038 / nrc1317. PMID  15057285.
  9. ^ Yarmola EG, Somasundaram T, Boring TA, Spector I, Bubb MR (září 2000). „Struktura a funkce aktin-latrunculinu A. Diferenciální modulace funkce proteinu vázajícího aktin latrunculinem A“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (36): 28120–7. doi:10,1074 / jbc.M004253200. PMID  10859320.
  10. ^ Sasse F, Kunze B, Gronewold TM, Reichenbach H (říjen 1998). „Chondramidy: cytostatika z myxobakterií působící na aktinový cytoskelet“. Journal of the National Cancer Institute. 90 (20): 1559–63. doi:10.1093 / jnci / 90.20.1559. PMID  9790549.
  11. ^ Bubb MR, Spector I, Beyer BB, Fosen KM (únor 2000). „Účinky jasplakinolidu na kinetiku polymerace aktinu. Vysvětlení určitých pozorování in vivo“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (7): 5163–70. doi:10.1074 / jbc.275.7.5163. PMID  10671562.
  12. ^ Vasquez RJ, Howell B, Yvon AM, Wadsworth P, Cassimeris L (červen 1997). „Nanomolární koncentrace nokodazolu mění dynamickou nestabilitu mikrotubulů in vivo a in vitro“. Molekulární biologie buňky. 8 (6): 973–85. doi:10,1091 / mbc.8.6.973. PMC  305707. PMID  9201709.
  13. ^ Wani MC, Taylor HL, Wall ME, Coggon P, McPhail AT (květen 1971). "Rostlinné protinádorové látky. VI. Izolace a struktura taxolu, nového antileukemického a protinádorového činidla z Taxus brevifolia". Journal of the American Chemical Society. 93 (9): 2325–7. doi:10.1021 / ja00738a045. PMID  5553076.
  14. ^ Buchwalow, Igor B .; Böcker, Werner (2010). Imunohistochemie: základy a metody. Springer. str.92. ISBN  978-3-642-04608-7.
  15. ^ Bubb MR, Spector I, Bershadsky AD, Korn ED (únor 1995). „Swinholid A je mikrofilamenta narušující mořský toxin, který stabilizuje dimery aktinu a odděluje aktinová vlákna“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (8): 3463–6. doi:10.1074 / jbc.270.8.3463. PMID  7876075.
  16. ^ Heinz S, Freyberger A, Lawrenz B, Schladt L, Schmuck G, Ellinger-Ziegelbauer H (duben 2017). „Mechanické vyšetřování inhibitoru mitochondriálního komplexu I rotenonu v kontextu farmakologického a bezpečnostního hodnocení“. Vědecké zprávy. 7: 45465. doi:10.1038 / srep45465. PMC  5379642. PMID  28374803.